GLP-1 a mózg: mniejszy głód alkoholowy, mniej papierosów, a co z pamięcią?

Semaglutyd, tirzepatyd i liraglutyd naśladują GLP-1, hormon wydzielany przez jelita po posiłku. Działają w trzustce i żołądku, ale też w mózgu. U szczurów semaglutyd oznaczony tak, żeby dało się go wyśledzić w tkankach, docierał do jądra półleżącego, części mózgu związanej z odczuwaniem nagrody [2].

Najmocniejsze dane dotyczą alkoholu: w badaniu z udziałem 48 osób uzależnionych od alkoholu semaglutyd w niskiej dawce zmniejszył głód alkoholowy, czyli silną potrzebę napicia się [1].

Jak hormon z jelit zmienia ochotę na alkohol

Alkohol podnosi w jądrze półleżącym poziom dopaminy, przekaźnika związanego z poczuciem nagrody. U samców myszy semaglutyd osłabiał ten wzrost, a u szczurów obu płci zmniejszał ilość wypijanego alkoholu i zapobiegał powrotowi do picia po przerwie [2].

Podobnie działał tirzepatyd, który oprócz receptora GLP-1 pobudza też receptor GIP, drugiego hormonu jelitowego. U myszy i szczurów zmniejszał dobrowolne picie alkoholu i picie dużych ilości naraz, a zwierzęta rzadziej wracały do picia po przerwie. Słabszy był też wyrzut dopaminy w jądrze półleżącym [7].

Semaglutyd: mniej drinków i słabszy głód alkoholowy

W badaniu ze wstępu 48 dorosłych uzależnionych od alkoholu, którzy nie szukali pomocy w odstawieniu, losowo przydzielono do dwóch grup: jedna dostawała semaglutyd, druga placebo, czyli zastrzyk bez substancji czynnej. Większość stanowiły kobiety (71%), a średni wiek wynosił 40 lat. Zastrzyk podawano raz w tygodniu przez 9 tygodni [1].

Po 8 tygodniach, przy dawce 0,5 mg, uczestnicy przeszli test laboratoryjny, w którym mogli wypić tyle, ile chcieli. Osoby przyjmujące semaglutyd wypiły w nim mniej, a najwyższe stężenie alkoholu w wydychanym powietrzu było u nich niższe. Na co dzień, w dniach, w których sięgały po alkohol, piły mniej drinków, a głód alkoholowy, mierzony co tydzień, był słabszy. Liczba dni z alkoholem się nie zmieniła. Palacze w tej grupie stopniowo palili mniej papierosów dziennie niż osoby na placebo [1].

W tę samą stronę wskazuje dokumentacja medyczna. Wśród 83 825 osób z otyłością ci, którzy przyjmowali semaglutyd, w ciągu roku o 50–56% rzadziej dostawali pierwsze rozpoznanie uzależnienia od alkoholu albo mieli jego nawrót niż osoby na innych lekach przeciw otyłości. Podobny, choć nieco mniejszy spadek, o 39–44%, widać było u 598 803 osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi [8].

Duże bazy danych: rzadsze uzależnienia i pobyty w szpitalu

Z badań opisanych w tym wpisie najwięcej osób objęło badanie 606 434 amerykańskich weteranów z cukrzycą typu 2, obserwowanych do 3 lat. Było to badanie obserwacyjne: badacze analizowali dane z dokumentacji medycznej i nikomu nie przydzielali leku. Porównano w nim 124 001 osób, które zaczęły przyjmować lek z grupy GLP-1, z 400 816 osobami, które zaczęły brać inhibitor SGLT-2, inny lek obniżający cukier. Wśród wszystkich osób na lekach GLP-1 w tej bazie 57% przyjmowało semaglutyd, 22% liraglutyd, 17% dulaglutyd, a 1% tirzepatyd [3].

Osoby na lekach GLP-1 rzadziej dostawały rozpoznanie uzależnienia: od alkoholu o 18%, od konopi o 14%, od kokainy i nikotyny o 20%, a od opioidów, czyli substancji takich jak morfina czy heroina, o 25%. U tych, którzy byli już uzależnieni, przedawkowania zdarzały się o 39% rzadziej, pobyty w szpitalu związane z używkami o 26% rzadziej, a zgony z tym związane były o połowę rzadsze [3].

W innym badaniu obserwacyjnym, z udziałem 40 703 dorosłych uzależnionych od alkoholu, z cukrzycą albo otyłością, rozpoczęcie semaglutydu lub tirzepatydu wiązało się w ciągu roku z rzadszymi wizytami na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) i pobytami w szpitalu z powodu alkoholu. W porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi i przeciw otyłości różnica wynosiła 22–32%, a w porównaniu z lekami stosowanymi w uzależnieniu od alkoholu 63–65% [4].

Liraglutyd: wolniejsze pogarszanie się pamięci

U myszy z wiekiem przybywa w jelitach bakterii, których produkty wywołują stan zapalny. Ten stan zapalny osłabia nerw błędny, czyli główne połączenie jelit z mózgiem. Do hipokampu, części mózgu odpowiedzialnej za zapamiętywanie, dociera wtedy słabszy sygnał i pamięć się pogarsza [5].

Gdy badacze pobudzili neurony czuciowe, które odbierają sygnały z jelit, pamięć starych myszy wracała. Podobnie działały hormony jelitowe cholecystokinina (CCK) i GLP-1, a jedno wstrzyknięcie liraglutydu poprawiło u starych myszy wynik testu, w którym zwierzę ma rozpoznać nowy przedmiot [5].

U ludzi najwięcej danych dotyczy choroby Alzheimera. W badaniu z udziałem 204 osób z jej łagodną lub umiarkowaną postacią, bez cukrzycy, liraglutyd przyjmowano codziennie przez 52 tygodnie. Nie zmienił on zużycia glukozy w mózgu, a to był główny pomiar badania. Wyniki łączonego testu pamięci i funkcji wykonawczych, czyli planowania i kontroli własnych działań, pogarszały się jednak wolniej niż na placebo. Różnica zaczęła się pojawiać przed upływem pół roku, a wyraźna była po roku. W codziennym funkcjonowaniu i w nasileniu otępienia różnicy nie było. Dodatkowe analizy rezonansu magnetycznego pokazały, że płat skroniowy (część mózgu za skronią) i istota szara (tkanka zbudowana głównie z ciał komórek nerwowych) kurczyły się wolniej. Hipokampu ta różnica nie dotyczyła [6].

Inaczej wypadł semaglutyd w tabletkach. W dwóch badaniach z udziałem łącznie 3808 osób z wczesną chorobą Alzheimera, w dawce do 14 mg dziennie, nie spowolnił w ciągu 104 tygodni postępu choroby [9].

Jak się je stosuje

Dawki semaglutydu i liraglutydu pochodzą z badań opisanych wyżej. Przy tirzepatydzie podajemy relacje użytkowników Reddita, którzy opisali, jak go stosowali; ich liczbę znajdziesz w artykule o tirzepatydzie.

• Semaglutyd: w badaniu nad alkoholem zastrzyk raz w tygodniu, przez 4 tygodnie po 0,25 mg, przez kolejne 4 tygodnie po 0,5 mg, a w 9. tygodniu 1 mg [1]; w tabletkach, w badaniach nad chorobą Alzheimera, do 14 mg raz dziennie przez 104 tygodnie [9].
• Liraglutyd: zastrzyk pod skórę raz dziennie przez 52 tygodnie; dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni od 0,6 do 1,8 mg [6].
• Tirzepatyd: w zastrzykach zwykle 2,5–7,5 mg, najczęściej 5 mg, raz w tygodniu przez 4–26 tygodni.

W badaniach nad odchudzaniem stosowano też wyższe dawki: semaglutyd do 2,4 mg raz w tygodniu przez 68 tygodni [11, 12], a tirzepatyd do 15 mg (ramiona 5, 10 i 15 mg) raz w tygodniu przez 72 tygodnie [10]. Jak w tych badaniach stopniowo zwiększano dawkę, opisujemy we wpisie o błędach przy dawkowaniu peptydów. Badania obserwacyjne porównywały samo rozpoczęcie przyjmowania leku, bez ustalonej dawki [3, 4, 8].

Czego się spodziewać

Co z bezpieczeństwem?

Najczęstsze objawy dotyczą żołądka i jelit. Przy semaglutydzie były to nudności i biegunka, zwykle łagodne lub umiarkowane, które z czasem mijały [11]. Przy tirzepatydzie pojawiały się głównie wtedy, gdy zwiększano dawkę [10]. W badaniu nad alkoholem działania niepożądane semaglutydu były w większości łagodne, nikt nie przerwał z ich powodu udziału w badaniu i nie zaobserwowano niekorzystnego działania semaglutydu razem z alkoholem [1].

Uczestnicy badania nad chorobą Alzheimera na ogół dobrze znosili liraglutyd, ale część z nich chudła. Spadek masy ciała o najwyżej 5% miało 39,2% osób na liraglutydzie i 12,6% na placebo, a spadek o 5–10% odpowiednio 8,9% i 1,1% [6]. Warto więc co jakiś czas się ważyć. Jeśli alkohol albo inna używka wymyka ci się spod kontroli, porozmawiaj z lekarzem, a w kryzysie zadzwoń pod 116 123, przy zagrożeniu życia pod 112.