Jak działa
- Agonista receptora GLP-1 — naśladuje hormon inkretynowy
- Hamuje apetyt przez receptory w podwzgórzu
- Opóźnia opróżnianie żołądka
Na co może działać
- Leczenie otyłości (redukcja 15-17% masy ciała)
- Cukrzyca typu 2 (kontrola HbA1c)
- Ochrona sercowo-naczyniowa (badanie SELECT)
- Potencjalne zastosowania neurologiczne
Kluczowe ustalenia
- Naukowy przegląd semaglutydu: farmakologia, kluczowe badania kliniczne SUSTAIN i STEP, rozszerzające się wskazania terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa agonisty receptora GLP-1
Wprowadzenie
Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) dokonali fundamentalnej zmiany w terapii cukrzycy typu 2 (T2DM) i otyłości. Wśród tej klasy leków semaglutyd — 31-aminokwasowy analog peptydowy o 94% homologii z natywnym GLP-1 — wyróżnia się wydłużonym okresem półtrwania, wysoką skutecznością kliniczną oraz rosnącą liczbą wskazań terapeutycznych wykraczających poza choroby metaboliczne.
Semaglutyd jest dostępny w trzech postaciach: podskórnej raz w tygodniu (Ozempic — T2DM; Wegovy — otyłość) oraz doustnej raz dziennie (Rybelsus — T2DM). W 2023 roku stał się jednym z najczęściej przepisywanych leków na świecie, generując dyskusję zarówno naukową, jak i społeczną.
Kluczowe ustalenia
- Semaglutyd wykazuje skuteczność w redukcji HbA1c o 1,5-1,8% i masy ciała o 12-17% w badaniach klinicznych III fazy
- Modyfikacje strukturalne (podstawienie Aib w pozycji 8, łańcuch C-18 diacydu tłuszczowego) umożliwiają podanie raz w tygodniu
- Badanie SELECT wykazało 20% redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u osób z otyłością bez cukrzycy
- Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) dotyczą 20-44% pacjentów, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
- Trwają badania nad zastosowaniem w NASH/MASH, chorobie Alzheimera, uzależnieniach i przewlekłej chorobie nerek
Farmakologia semaglutydu
Struktura i modyfikacje
Natywny GLP-1(7-36) ma okres półtrwania w osoczu wynoszący około 2 minuty, ze względu na szybką degradację przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4) i klirens nerkowy. Semaglutyd zawiera trzy kluczowe modyfikacje strukturalne:
- Podstawienie kwasem α-aminoizomasłowym (Aib) w pozycji 8: Nadaje oporność na DPP-4
- Łańcuch diacydu tłuszczowego C-18 przy Lys26: Umożliwia wiązanie z albuminą, wydłużając okres półtrwania do ~168 godzin (7 dni)
- Podstawienie aminokwasowe w pozycji 34: Zapobiega wiązaniu kwasu tłuszczowego w niepożądanych miejscach
Modyfikacje te umożliwiają podanie podskórne raz w tygodniu lub doustne raz dziennie — w przypadku postaci doustnej współformułowanej z SNAC (kaprylan sodu N-[8-(2-hydroksybenzoilo)amino]), który ułatwia wchłanianie w żołądku.
Mechanizm działania
Semaglutyd aktywuje receptor GLP-1 (GLP-1R), receptor klasy B sprzężony z białkiem G, wywołując kaskadę odpowiedzi:
Trzustka:
- Glukozozależna stymulacja wydzielania insuliny z komórek β
- Supresja wydzielania glukagonu z komórek α
- Potencjalne działanie troficzne na komórki β (dane przedkliniczne)
Ośrodkowy układ nerwowy:
- Aktywacja receptorów GLP-1R w jądrze łukowatym podwzgórza i area postrema
- Redukcja apetytu i zwiększenie uczucia sytości
- Modulacja szlaków nagrody (nucleus accumbens)
Przewód pokarmowy:
- Opóźnienie opróżniania żołądka (gastropareza farmakologiczna)
- Efekt ten ulega częściowej tachyfilaksji przy przewlekłym stosowaniu
Układ sercowo-naczyniowy:
- Działanie przeciwzapalne na ścianę naczyniową
- Redukcja stresu oksydacyjnego
- Poprawa funkcji śródbłonka
- Zmniejszenie ciśnienia tętniczego o 2-5 mmHg
Przegląd badań klinicznych
Program SUSTAIN (cukrzyca typu 2)
Program SUSTAIN obejmował serię badań III fazy oceniających semaglutyd podskórny (0,5 mg i 1,0 mg raz w tygodniu) u pacjentów z T2DM:
| Badanie | Komparator | Redukcja HbA1c | Redukcja masy ciała | n |
|---|---|---|---|---|
| SUSTAIN 1 | Placebo | -1,55% vs -0,02% | -3,73 kg vs -0,98 kg | 388 |
| SUSTAIN 2 | Sitagliptyna | -1,64% vs -0,53% | -6,1 kg vs -1,9 kg | 1231 |
| SUSTAIN 3 | Eksnatyd ER | -1,50% vs -0,89% | -5,6 kg vs -1,9 kg | 813 |
| SUSTAIN 6 | Placebo (CV) | -1,4% vs -0,4% | -4,9 kg vs -0,7 kg | 3297 |
| SUSTAIN 7 | Dulaglutyd | -1,80% vs -1,40% | -6,5 kg vs -3,0 kg | 1201 |
SUSTAIN 6 — kluczowe badanie sercowo-naczyniowe — wykazało 26% redukcję ryzyka MACE (HR 0,74; 95% CI 0,58-0,95; p=0,02) w porównaniu z placebo (Marso i wsp., 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1607141).
Program STEP (otyłość)
Program STEP oceniał semaglutyd w dawce 2,4 mg raz w tygodniu (Wegovy) u osób z nadwagą/otyłością:
| Badanie | Populacja | Redukcja masy ciała (sem vs placebo) | n |
|---|---|---|---|
| STEP 1 | BMI co najmniej 30 (bez T2DM) | -14,9% vs -2,4% | 1961 |
| STEP 2 | BMI co najmniej 27 + T2DM | -9,6% vs -3,4% | 1210 |
| STEP 3 | + interwencja behaw. | -16,0% vs -5,7% | 611 |
| STEP 4 | Kontynuacja vs odstawienie | Odstawienie: odzysk +6,9% | 902 |
| STEP 5 | 104 tygodnie | -15,2% vs -2,6% | 304 |
Wilding i wsp. (2021) w badaniu STEP 1 wykazali, że 32% uczestników osiągnęło co najmniej 20% redukcję masy ciała (DOI: 10.1056/NEJMoa2032183). Wynik ten zdefiniował nową erę farmakoterapii otyłości.
Badanie SELECT (sercowo-naczyniowe)
Przełomowe badanie SELECT (Lincoff i wsp., 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2307563) objęło 17 604 pacjentów z otyłością (BMI co najmniej 27), chorobą sercowo-naczyniową i bez cukrzycy:
- Pierwszorzędowy punkt końcowy (MACE): HR 0,80 (95% CI 0,72-0,90; p mniejsze niż 0,001) — 20% redukcja
- Redukcja zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych: HR 0,85 (95% CI 0,71-1,01)
- Redukcja masy ciała: -9,4% vs -0,88%
- Mediana obserwacji: 39,8 miesiąca
SELECT było pierwszym badaniem wykazującym korzyści sercowo-naczyniowe leku przeciw otyłości u osób bez cukrzycy, prowadząc do rozszerzenia wskazań Wegovy o redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.
Semaglutyd doustny
Badania PIONEER oceniały doustny semaglutyd (Rybelsus, 3/7/14 mg) u pacjentów z T2DM. PIONEER 6 wykazał bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe (HR 0,79; 95% CI 0,57-1,11), a PIONEER 7 potwierdziło wyższość nad sitagliptyną (Pieber i wsp., 2019; DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30186-0).
Biovailability doustna semaglutydu wynosi jedynie ~1%, co jest kompensowane przez wysoką dawkę i formulację z SNAC.
Dawkowanie i protokoły
Zatwierdzone schematy dawkowania
| Preparat | Wskazanie | Schemat | Dawka docelowa |
|---|---|---|---|
| Ozempic (s.c.) | T2DM | 0,25 mg × 4 tyg → 0,5 mg → opcjonalnie 1,0 mg → 2,0 mg | 0,5-2,0 mg/tydz |
| Wegovy (s.c.) | Otyłość | 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg (co 4 tyg) | 2,4 mg/tydz |
| Rybelsus (p.o.) | T2DM | 3 mg × 30 dni → 7 mg → opcjonalnie 14 mg | 7-14 mg/dzień |
Eskalacja dawki jest niezbędna dla minimalizacji działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Doustny semaglutyd wymaga przyjmowania na czczo z nie więcej niż 120 ml wody, minimum 30 minut przed pierwszym posiłkiem.
Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Działania ze strony przewodu pokarmowego dominują profil bezpieczeństwa:
| Działanie | Częstość (2,4 mg s.c.) | Charakter |
|---|---|---|
| Nudności | 44% | Zwykle łagodne, ustępujące w 8-12 tygodni |
| Biegunka | 30% | Przemijająca |
| Wymioty | 24% | Częściej w fazie eskalacji |
| Zaparcia | 24% | Mogą utrzymywać się długotrwale |
| Ból brzucha | 15% | Zwykle łagodny |
Poważne działania niepożądane
- Ostre zapalenie trzustki: Rzadkie (0,1-0,3%), mechanizm niejasny. Obowiązkowe monitorowanie objawów
- Kamica żółciowa: Zwiększone ryzyko przy szybkiej utracie masy ciała (HR ~1,5-2,0)
- Retinopatia cukrzycowa: Pogorszenie obserwowane w SUSTAIN 6, prawdopodobnie związane z szybką poprawą glikemii (efekt analogiczny do intensywnej insulinoterapii)
- Rak rdzeniasty tarczycy: Ostrzeżenie klasy (boxed warning) na podstawie danych z badań na gryzoniach (nowotwory komórek C). Brak potwierdzenia u ludzi, ale przeciwwskazanie przy MEN2 i rodzinnym raku rdzeniastym
Utrata masy beztłuszczowej
Istotnym zagadnieniem jest skład utraconej masy ciała. Analiza STEP 1 (Kosiborod i wsp., 2023) wykazała, że ~40% utraconej masy stanowiła masa beztłuszczowa, co odpowiada typowej proporcji przy ograniczeniu kalorycznym. Zaleca się jednoczesny trening oporowy i odpowiedni spożycie białka.
Kontrowersje i ograniczenia
Odzysk masy ciała po odstawieniu
Badanie STEP 4 wykazało, że po odstawieniu semaglutydu pacjenci odzyskali ~2/3 utraconej masy ciała w ciągu 52 tygodni. Implikuje to konieczność przewlekłego leczenia, co rodzi pytania o koszty, dostępność i długoterminowe bezpieczeństwo wieloletniej terapii.
Dostępność i nierówności
Globalny niedobór semaglutydu (2023-2025) oraz cena (~1000-1300 USD/miesiąc bez ubezpieczenia w USA) ograniczają dostęp. WHO w 2023 roku nie umieściła semaglutydu na liście leków podstawowych, argumentując niepewnością co do długoterminowego stosunku korzyści do ryzyka.
Rynek compound pharmacy
W odpowiedzi na niedobory, apteki recepturowe (compound pharmacies) w USA rozpoczęły produkcję soli sodowej semaglutydu. FDA w 2024 roku zakwestionowała tę praktykę, argumentując że semaglutyd sodowy nie jest tożsamy z zatwierdzonym lekiem. Debata ta ma istotne implikacje regulacyjne i bezpieczeństwa.
Nowe wskazania w badaniach
Trwające badania oceniają semaglutyd w:
- NASH/MASH: Badanie ESSENCE — wyniki fazy III spodziewane w 2025-2026
- Choroba Alzheimera: Badanie EVOKE/EVOKE+ — faza III, zakończenie 2026
- Uzależnienie od alkoholu: Dane obserwacyjne sugerują redukcję spożycia; RCT w toku
- Przewlekła choroba nerek: Badanie FLOW — pozytywne wyniki (2024), 24% redukcja progresji
- Obturacyjny bezdech senny: Badanie SURMOUNT-OSA (tirzepatyd) jako proof-of-concept dla klasy
Bibliografia
- Marso SP, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
- Wilding JPH, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
- Lincoff AM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563
- Rubino D, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance. JAMA. 2021;325(14):1414-1425. DOI: 10.1001/jama.2021.3224
- Pieber TR, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):528-539. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30186-0
- Drucker DJ. GLP-1 receptor agonists and the treatment of type 2 diabetes and obesity. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(4):267-284. DOI: 10.1038/s41573-019-0056-3
- Kosiborod MN, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. DOI: 10.1056/NEJMoa2313601
- Newsome PN, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021;384(12):1113-1124. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395