Jak działa
- Jednoczesna aktywacja trzech receptorów: GLP-1, GIP i glukagonu
- Redukcja apetytu + zwiększenie wydatku energetycznego
- Stymulacja termogenezy w brązowej tkance tłuszczowej
Na co może działać
- Leczenie otyłości (redukcja do 24,2% masy ciała)
- Stłuszczeniowe zapalenie wątroby (MASH/NASH)
- Cukrzyca typu 2
- Zespół metaboliczny
Kluczowe ustalenia
- Przegląd naukowy retatrutydu (LY3437943) — pierwszego potrójnego agonisty receptorów GLP-1, GIP i glukagonu
- Mechanizm działania, wyniki badań klinicznych II fazy i perspektywy terapeutyczne
Wprowadzenie
Retatrutyd (oznaczenie badawcze LY3437943) to lek nowej generacji opracowany przez Eli Lilly and Company — pierwszy potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu w zaawansowanych badaniach klinicznych. W odróżnieniu od semaglutydu (agonista GLP-1) i tirzepatydu (podwójny agonista GLP-1/GIP), retatrutyd jednocześnie aktywuje trzy receptory hormonalne zaangażowane w regulację metabolizmu energetycznego.
Wyniki badania II fazy opublikowane w New England Journal of Medicine (Jastreboff i wsp., 2023) wykazały redukcję masy ciała sięgającą 24,2% po 48 tygodniach — najwyższy wynik odnotowany dotychczas w badaniach klinicznych leków przeciw otyłości. Dane te wywołały znaczące zainteresowanie środowiska naukowego i farmaceutycznego.
Kluczowe ustalenia
- Retatrutyd jest pierwszym potrójnym agonistą GLP-1/GIP/glukagonu w zaawansowanych badaniach klinicznych
- W badaniu II fazy redukcja masy ciała wyniosła do 24,2% po 48 tygodniach (dawka 12 mg)
- Komponent glukagonowy odróżnia retatrutyd od tirzepatydu, potencjalnie zwiększając wydatek energetyczny i oksydację lipidów
- Program III fazy (TRIUMPH) jest w toku; rejestracja FDA spodziewana najwcześniej w 2027 roku
- Profil bezpieczeństwa w badaniu II fazy był porównywalny z innymi GLP-1 RA, z dominującymi działaniami żołądkowo-jelitowymi
Mechanizm działania
Retatrutyd jest pojedynczą cząsteczką peptydową o aktywności wobec trzech receptorów. Każdy z nich odpowiada za odmienne aspekty metabolizmu:
Receptor GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1)
- Glukozozależna stymulacja wydzielania insuliny
- Supresja apetytu przez ośrodkowe receptory GLP-1R w podwzgórzu i pniu mózgu
- Opóźnienie opróżniania żołądka
- Działanie kardioprotekcyjne (udowodnione dla semaglutydu w SELECT)
Ten komponent stanowi fundament działania metabolicznego, analogicznie do semaglutydu i liraglutyd.
Receptor GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy)
- Synergistyczne wzmocnienie odpowiedzi insulinowej w połączeniu z GLP-1
- Modulacja metabolizmu tkanki tłuszczowej — stymulacja lipogenezy w tkance podskórnej, redukcja ektopowego odkładania tłuszczu
- Poprawa insulinowrażliwości tkanki tłuszczowej
- Potencjalne działanie na metabolizm kostny (receptory GIP na osteoblastach)
Rola GIP w terapii otyłości była kontrowersyjna — zarówno agonizm, jak i antagonizm receptora GIP wykazywały redukcję masy ciała w modelach przedklinicznych. Tirzepatyd (podwójny agonista GLP-1/GIP) potwierdził skuteczność agonizmu GIP u ludzi.
Receptor glukagonu
Ten komponent stanowi kluczowe novum retatrutydu:
- Zwiększenie wydatku energetycznego: Glukagon stymuluje termogenezę w brązowej tkance tłuszczowej i indukuje „brązowienie" (browning) białej tkanki tłuszczowej
- Stymulacja lipolizy: Mobilizacja kwasów tłuszczowych z adipocytów
- Stymulacja oksydacji kwasów tłuszczowych w wątrobie: Potencjalne działanie korzystne w stłuszczeniu wątroby (MASH/NASH)
- Efekt glikogenolityczny i glukoneogenetyczny: Działanie glukagonu na glikemię jest skutecznie równoważone przez jednoczesną aktywację GLP-1R i GIPR
Synergia trzech receptorów powoduje, że retatrutyd atakuje otyłość zarówno od strony zmniejszenia spożycia energii (GLP-1, GIP — redukcja apetytu), jak i zwiększenia jej wydatkowania (glukagon — termogeneza).
Przegląd badań klinicznych
Badanie I fazy
Pierwsze badanie u ludzi (Coskun i wsp., 2022) obejmowało eskalację dawki u zdrowych ochotników i pacjentów z T2DM. Wyniki potwierdziły farmakokinetykę umożliwiającą podanie raz w tygodniu oraz zależny od dawki efekt redukcji masy ciała.
Badanie II fazy (kluczowe)
Jastreboff i wsp. opublikowali w 2023 roku wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania II fazy z podwójnie ślepą próbą (DOI: 10.1056/NEJMoa2301972):
Populacja: 338 dorosłych z otyłością (BMI co najmniej 30) lub nadwagą (BMI co najmniej 27) z co najmniej 1 współchorobowością, bez cukrzycy
Ramiona dawkowania:
| Dawka | n | Redukcja masy ciała (48 tyg) | Co najmniej 15% redukcji | Co najmniej 20% redukcji |
|---|---|---|---|---|
| Placebo | 70 | -2,1% | 3% | 1% |
| 1 mg | 69 | -8,7% | 26% | 12% |
| 4 mg (eskalacja) | 67 | -17,1% | 54% | 33% |
| 4 mg (stała) | 65 | -12,9% | 40% | 22% |
| 8 mg (eskalacja) | 68 | -22,8% | 71% | 56% |
| 12 mg (eskalacja) | 69 | -24,2% | 83% | 63% |
Kontekst porównawczy (inne leki, inne badania):
- Semaglutyd 2,4 mg (STEP 1): -14,9% po 68 tygodniach
- Tirzepatyd 15 mg (SURMOUNT-1): -22,5% po 72 tygodniach
- Retatrutyd 12 mg: -24,2% po zaledwie 48 tygodniach
Należy podkreślić, że bezpośrednie porównania między badaniami (cross-trial) mają ograniczoną wartość naukową ze względu na różnice w populacjach, czasie obserwacji i metodologii.
Badanie II fazy — MASH/NASH
Osobne badanie II fazy (Sanyal i wsp., 2024) oceniało retatrutyd u pacjentów ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (MASH):
- Rozdzielczość MASH bez pogorszenia włóknienia: Osiągnięta u 82-90% pacjentów (dawki 8-12 mg) vs 13% placebo
- Normalizacja zawartości tłuszczu w wątrobie (MRI-PDFF poniżej 5%): U 78-86% pacjentów (vs 0% placebo)
Wyniki te sugerowały, że komponent glukagonowy retatrutydu może mieć szczególne znaczenie terapeutyczne w chorobach wątroby.
Program III fazy TRIUMPH
Program TRIUMPH obejmuje kilka badań:
| Badanie | Populacja | Status (2026) |
|---|---|---|
| TRIUMPH-1 | Otyłość (bez T2DM) | W toku |
| TRIUMPH-2 | T2DM | W toku |
| TRIUMPH-3 | Utrzymanie masy ciała | W toku |
| TRIUMPH-4 | Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe | W toku |
| TRIUMPH-NASH | MASH/NASH | W toku |
Pierwsze wyniki III fazy spodziewane są w 2026-2027 roku.
Dawkowanie i protokoły
Schematy badawcze
Na podstawie badania II fazy, dawkowanie retatrutydu obejmuje eskalację w krokach co 4 tygodnie:
| Tydzień | Dawka (schemat 12 mg) |
|---|---|
| 1-4 | 0,5 mg/tydz |
| 5-8 | 2,0 mg/tydz |
| 9-12 | 4,0 mg/tydz |
| 13-16 | 8,0 mg/tydz |
| 17+ | 12,0 mg/tydz |
Eskalacja dawki jest kluczowa dla tolerancji żołądkowo-jelitowej. W badaniu II fazy schemat eskalacyjny (4 mg) wykazał lepszą skuteczność niż ta sama dawka podana od początku (17,1% vs 12,9% redukcji masy), co sugeruje optymalizację odpowiedzi receptorowej.
Zasada najmniejszej skutecznej dawki
Tabela powyżej przedstawia schemat eskalacji do dawki maksymalnej (12 mg), ale w praktyce nie każdy potrzebuje dochodzić do najwyższych dawek. Wiele osób osiąga satysfakcjonujące rezultaty już na dawkach 2–6 mg tygodniowo.
Kluczowa zasada: eskalację na wyższą dawkę warto rozważyć dopiero wtedy, gdy na obecnej dawce nastąpił co najmniej miesiąc stagnacji — zarówno w masie ciała, jak i w obwodach (pas, ramiona, klatka piersiowa). Zbyt szybkie podnoszenie dawki oznacza niepotrzebne zwiększanie kosztów i nasilenie objawów żołądkowo-jelitowych bez proporcjonalnych korzyści.
Dlaczego regularne pomiary centymetrem są tak istotne?
Waga ciała nie zawsze oddaje pełny obraz zmian w składzie ciała — szczególnie w pierwszych tygodniach, gdy dochodzi do redystrybucji płynów i rekompozyji tkanek. Cotygodniowy pomiar obwodów:
- Pas (w najwęższym miejscu, na wysokości pępka)
- Ramiona (w najszerszym miejscu bicepsa)
- Klatka piersiowa (na wysokości brodawek sutkowych)
pozwala obiektywnie ocenić, czy na danej dawce nadal zachodzi postęp. Spadek obwodów przy stabilnej wadze oznacza korzystną zmianę składu ciała — nie jest to powód do eskalacji dawki.
Podanie
- Iniekcja podskórna, raz w tygodniu
- Brzuch, udo lub ramię (rotacja miejsc)
- Brak wymogów dietetycznych
Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane
Badanie II fazy — dane bezpieczeństwa
| Działanie niepożądane | Placebo | 4 mg (esk.) | 8 mg | 12 mg |
|---|---|---|---|---|
| Nudności | 10% | 22% | 26% | 28% |
| Biegunka | 6% | 22% | 16% | 22% |
| Wymioty | 0% | 7% | 12% | 12% |
| Zaparcia | 4% | 10% | 12% | 16% |
Profil działań niepożądanych był porównywalny z innymi agonistami GLP-1, z przewagą objawów żołądkowo-jelitowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała w ciągu pierwszych tygodni stosowania i była związana z początkowym okresem eskalacji dawki.
Perspektywy i kontekst klasy
Porównania z innymi agonistami
Porównania efektywności retatrutydu (24,2%) z tirzepatydem (22,5%) i semaglutydem (14,9%) opierają się na danych z różnych badań klinicznych. Bezpośrednie badanie porównawcze (head-to-head) dostarczy ostatecznych dowodów na przewagę poszczególnych cząsteczek.
Pozycja w kontekście klasy
Rynek agonistów inkretynowych rozwija się dynamicznie. Oprócz retatrutydu, w zaawansowanych badaniach znajdują się:
- Orforglipron (Eli Lilly) — doustny, niepeptydowy agonista GLP-1R
- Survodutyd (Boehringer Ingelheim/Zealand) — podwójny agonista GLP-1/glukagonu
- Amycretin (Novo Nordisk) — podwójny agonista GLP-1/amyliny
- CagriSema (Novo Nordisk) — kombinacja semaglutyd + cagrilintyd
Bibliografia
- Jastreboff AM, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
- Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple GIP/GLP-1/glucagon receptor agonist for glycemic control and weight loss. Cell Metab. 2022;34(8):1234-1247. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Sanyal AJ, et al. A phase 2 randomized trial of survodutide in MASH and fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):311-324.
- Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10401):529-544. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X
- Finan B, et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med. 2015;21(1):27-36. DOI: 10.1038/nm.3761
- Jastreboff AM, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(4):327-340. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Eli Lilly and Company. TRIUMPH Clinical Trial Program. ClinicalTrials.gov. 2024.