W skrócie
SS-31, czyli elamipretide, to krótki peptyd z czterech aminokwasów, który bada się pod kątem ochrony mitochondriów w niewydolności serca, zespole Bartha i starzeniu mięśni. Wiąże się z kardiolipiną, tłuszczem wewnętrznej błony mitochondrium, i chroni fałdy tej błony, czyli kristy. U starych myszy jedna dawka przywróciła produkcję energii w mięśniu do poziomu młodych zwierząt, a u 71 osób z niewydolnością serca cztery tygodnie podawania nie poprawiły względem placebo objętości ani frakcji wyrzutowej lewej komory serca.
Co to jest
SS-31 (elamipretide, dawniej Bendavia) to syntetyczny tetrapeptyd o sekwencji D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2, gdzie Dmt oznacza 2',6'-dimetylotyrozynę. Opracował go zespół prof. Hazel Szeto z Weill Cornell Medical College. Należy do peptydów Szeto-Schiller (SS), które celują w wewnętrzną błonę mitochondrialną.
Jak działa
Mitochondria wytwarzają ATP na wewnętrznej błonie, ułożonej w fałdy zwane kristami. Z wiekiem wydolność energetyczna mitochondriów spada, a niedokrwienie niszczy kristy. Jak opisuje przegląd Hazel Szeto, SS-31 wiąże się z kardiolipiną, niezbędną do budowy krist, przez oddziaływania elektrostatyczne i hydrofobowe. Zapobiega w ten sposób przekształcaniu cytochromu c w peroksydazę, czyli enzym utleniający kardiolipinę, chroni kristy i wspiera produkcję ATP. W nerkach szczurów wstępne podanie SS-31 chroniło kristy podczas niedokrwienia.
W jakim kierunku się go bada
- Niewydolność serca
- Zespół Bartha
- Starzenie mięśni
- Niedokrwienie nerek
- Funkcja mitochondriów
Dawkowanie
- Dawka
- 40 mgu ludzi, podskórnie
- Zakres
- 4–40 mgdwa ramiona badania PROGRESS-HF
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 4–36 tygodniPROGRESS-HF 4 tygodnie, TAZPOWER do 36 tygodni
Co pokazały badania
- Badania u ludzi
W randomizowanym badaniu PROGRESS-HF 71 osób z niewydolnością serca (frakcja wyrzutowa do 40%) otrzymywało podskórnie placebo, 4 mg lub 40 mg elamipretidu raz dziennie przez 28 dni. Objętość końcowoskurczowa lewej komory nie różniła się istotnie od placebo (p = 0,90 dla 4 mg i p = 0,28 dla 40 mg). [8]
- Badania u ludzi
W randomizowanym badaniu krzyżowym u 12 osób z zespołem Bartha (40 mg dziennie przez 12 tygodni wobec placebo) żaden z dwóch głównych punktów końcowych, test 6-minutowego marszu i skala objawów BTHS-SA, nie został osiągnięty. [9]
- Badania u ludzi
W otwartym przedłużeniu tego badania, bez grupy kontrolnej, u 8 osób obserwowanych do 36. tygodnia dystans marszu wzrósł o 95,9 m, a wynik BTHS-SA spadł o 2,1 punktu. [9]
- Badania na zwierzętach
U 27-miesięcznych myszy jedna dawka SS-31 (3 mg/kg dootrzewnowo) przywróciła po godzinie produkcję ATP w mięśniu do poziomu młodych zwierząt; u młodych myszy nie zmieniła jej. [2]
- Badania na zwierzętach
U 26-miesięcznych samic myszy 8 tygodni podawania SS-31 (3 mg/kg na dobę) zwiększyło wytrzymałość na bieżni względem myszy nieleczonych i względem stanu sprzed leczenia. [4]
- Badania na zwierzętach
U szczurów wstępne podanie SS-31 chroniło kristy mitochondrialne podczas niedokrwienia nerek, zapobiegało pęcznieniu mitochondriów i łagodziło zaburzenia czynności nerek. [3]
- Badania na zwierzętach
U myszy, którym przez 4 tygodnie podawano angiotensynę II, SS-31 łagodził przerost serca, dysfunkcję rozkurczową i włóknienie bez obniżania ciśnienia krwi; N-acetylocysteina nie dawała korzyści. [7]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
SS-31, znany również pod nazwami elamipretide i Bendavia, jest syntetycznym tetrapeptydem o sekwencji D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2, gdzie Dmt oznacza 2',6'-dimetylotyrozynę. Peptyd ten należy do rodziny peptydów Szeto-Schiller (SS), opracowanych przez profesor Hazel Szeto i jej zespół w Weill Cornell Medical College w Nowym Jorku. W odróżnieniu od konwencjonalnych przeciwutleniaczy, SS-31 nie działa jako wymiatacz wolnych rodników, jego mechanizm polega na zapobieganiu nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) u samego źródła ich powstawania.
Kluczową cechą wyróżniającą SS-31 spośród innych cząsteczek o działaniu mitochondrialnym jest jego zdolność do selektywnego wiązania się z kardiolipiną, fosfolipidem występującym niemal wyłącznie w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Kardiolipina pełni fundamentalną rolę w organizacji kompleksów łańcucha oddechowego, a jej peroksydacja i degradacja stanowi jeden z centralnych mechanizmów dysfunkcji mitochondrialnej towarzyszącej starzeniu i chorobom przewlekłym.
SS-31 badano w modelach zwierzęcych oraz w badaniach klinicznych u ludzi, między innymi w niewydolności serca i w zespole Bartha.
Kluczowe ustalenia
- SS-31 selektywnie wiąże się z kardiolipiną w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, stabilizując strukturę krist i superkompleksów łańcucha oddechowego
- Peptyd redukuje produkcję ROS u źródła poprzez optymalizację transportu elektronów między kompleksami III i IV, a nie przez wymiatanie już powstałych rodników
- U myszy w modelach kardiomiopatii SS-31 łagodził przerost serca, dysfunkcję rozkurczową i włóknienie
- U szczurów w modelu niedokrwienia nerek SS-31 chronił kristy mitochondrialne i barierę kanalików oraz łagodził zaburzenia czynności nerek
- U starych myszy SS-31 odwracał zmiany związane ze starzeniem mięśni szkieletowych, przywracając bioenergetykę mitochondrialną i zwiększając wytrzymałość
- W badaniach u ludzi (PROGRESS-HF w niewydolności serca, TAZPOWER w zespole Bartha) główne punkty końcowe nie zostały osiągnięte względem placebo
Mechanizm działania
Interakcja z kardiolipiną
Kardiolipina jest unikatowym fosfolipidem o strukturze bis-fosfatydyloglicerolowej, występującym prawie wyłącznie w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, gdzie stanowi około 20% całkowitej zawartości lipidów. Fosfolipid ten pełni kluczowe funkcje strukturalne i funkcjonalne, stabilizuje superkompleksy łańcucha transportu elektronów (tzw. respirasomy), utrzymuje krzywiznę krist mitochondrialnych i jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania syntazy ATP.
SS-31 wiąże się z kardiolipiną poprzez oddziaływania elektrostatyczne między dodatnio naładowanymi resztami argininy i lizyny a ujemnie naładowanymi grupami fosforanowymi kardiolipiny, oraz przez interakcje hydrofobowe z resztą dimetylotyrozyny. Jak wykazała Szeto (2014) w pracy opublikowanej w British Journal of Pharmacology, ta interakcja stabilizuje kardiolipinę w konformacji umożliwiającej optymalną organizację superkompleksów oddechowych.
Optymalizacja łańcucha transportu elektronów
Dysfunkcja mitochondrialna związana ze starzeniem i chorobami przewlekłymi wiąże się z dezorganizacją superkompleksów oddechowych, zwłaszcza asocjacji kompleksów I, III i IV. Gdy superkompleksy ulegają rozpadowi, transfer elektronów staje się mniej wydajny, a elektrony „uciekają" z łańcucha transportu, reagując z tlenem i generując anionorodnik ponadtlenkowy.
SS-31, stabilizując kardiolipinę, zapobiega rozpadowi superkompleksów III/IV. Dzięki temu transport elektronów przebiega sprawnie przez kanalizowane ścieżki wewnątrz respirasomów, minimalizując wyciek elektronów i produkcję ROS. Jest to fundamentalnie odmienny mechanizm niż działanie klasycznych przeciwutleniaczy (witamina C, E, koenzym Q10), które jedynie neutralizują już powstałe wolne rodniki.
Ochrona struktury krist mitochondrialnych
Kristy mitochondrialne (wpuklenia wewnętrznej błony) stanowią platformę dla łańcucha oddechowego i syntazy ATP. Ich prawidłowa geometria (ścisłe, regularne fałdy) jest kluczowa dla wydajności fosforylacji oksydacyjnej. W starzejących się mitochondriach obserwuje się dezorganizację krist: stają się one spłaszczone, powiększone i nieregularne, co koreluje ze spadkiem produkcji ATP.
SS-31, poprzez stabilizację kardiolipiny w newralgicznych punktach krzywizny krist, przywraca ich prawidłową architekturę. W badaniach z użyciem mikroskopii elektronowej wykazano, że podawanie SS-31 starym myszom prowadziło do odtworzenia struktury krist zbliżonej do obserwowanej u młodych osobników.
Przegląd badań
Kardioprotekcja i niewydolność serca
Dai i wsp. (2011) badali SS-31 w mysim modelu kardiomiopatii nadciśnieniowej. Przez 4 tygodnie myszy otrzymywały angiotensynę II, która wywołuje przerost serca, dysfunkcję rozkurczową i włóknienie. Podawanie SS-31 znacząco łagodziło te zmiany, choć nie obniżało ciśnienia krwi. Zwykły przeciwutleniacz N-acetylocysteina nie dawał korzyści. W osobnym modelu, u myszy z nadekspresją Gαq i niewydolnością serca, 4 tygodnie podawania SS-31 częściowo odwróciły fenotyp niewydolności.
Przełożenie tych obserwacji na ludzi okazało się trudniejsze. W randomizowanym badaniu PROGRESS-HF (faza II, 71 pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową ≤ 40%) czterotygodniowe podawanie elamipretidu w dawce 4 mg lub 40 mg dziennie nie zmieniło istotnie objętości końcowoskurczowej lewej komory w porównaniu z placebo, czyli nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego.
Dhanekula i wsp. (2025) opublikowali w GeroScience wyniki badań nad wpływem SS-31 na starzenie się aorty u myszy. Ośmiotygodniowe podawanie elamipretidu starym myszom przywracało oddychanie mitochondrialne zależne od kompleksu II do wartości obserwowanych u młodych zwierząt, poprawiało wydajność fosforylacji oksydacyjnej oraz redukowało ekspresję MMP9 i liczbę przerwań włókien elastynowych w ścianie aorty. Analiza transkryptomu wykazała obniżenie ekspresji genów związanych ze starzeniem komórkowym i stanem zapalnym. Autorzy wskazują dysfunkcję mitochondrialną jako potencjalny cel terapeutyczny wymagający dalszych badań.
Ochrona nerek
Birk i wsp. (2013) zbadali działanie SS-31 w modelu niedokrwienno-reperfuzyjnego uszkodzenia nerek u szczurów. Wstępne podanie peptydu chroniło kristy mitochondrialne podczas niedokrwienia nerek i zapobiegało pęcznieniu mitochondriów. Po reperfuzji ATP odnawiał się szybciej, co ograniczało apoptozę, chroniło barierę kanalików i łagodziło zaburzenia czynności nerek. W doświadczeniach in vitro SS-31 wiązał się z kardiolipiną z dużym powinowactwem i hamował aktywność peroksydazową cytochromu c.
Mechanizm nefroprotekcji obejmuje stabilizację kardiolipiny w mitochondriach komórek kanalików proksymalnych, tkanki o jednym z najwyższych zapotrzebowań energetycznych w organizmie, a przez to szczególnie wrażliwej na dysfunkcję mitochondrialną.
Starzenie mięśni szkieletowych
Siegel i wsp. (2013) podali 27-miesięcznym myszom jednorazowo 3 mg/kg SS-31 dootrzewnowo. Godzinę później produkcja ATP w mięśniu szkieletowym, sprzężenie oksydacyjno-fosforylacyjne i stan energetyczny komórek wróciły do poziomu obserwowanego u młodych myszy, a u młodych zwierząt SS-31 nie miał widocznego wpływu. Osiem dni podawania zwiększyło wytrzymałość całych zwierząt.
Campbell i wsp. (2019) przez 8 tygodni podawali 26-miesięcznym samicom myszy 3 mg/kg SS-31 na dobę. Peptyd odwrócił związany z wiekiem spadek maksymalnej produkcji ATP w mitochondriach i sprzężenia oksydacyjno-fosforylacyjnego, przywrócił równowagę redoks w mięśniu i zwiększył wytrzymałość na bieżni względem myszy nieleczonych i względem stanu sprzed leczenia. Ilość białek mitochondrialnych się nie zwiększyła.
Zespół Bartha i choroby mitochondrialne
Zespół Bartha jest rzadką chorobą genetyczną sprzężoną z chromosomem X, spowodowaną mutacjami genu TAZ kodującego tafazynę, enzym niezbędny do przebudowy kardiolipiny. Pacjenci z tym zespołem mają nieprawidłową kardiolipinę, co prowadzi do kardiomiopatii, miopatii szkieletowej i neutropenii. SS-31 wiąże się z kardiolipiną, dlatego zbadano go w tej chorobie.
W badaniu TAZPOWER (faza II/III, 12 chłopców i mężczyzn) uczestnicy otrzymywali podskórnie 40 mg elamipretidu dziennie lub placebo przez 12 tygodni, a po 4 tygodniach przerwy zamieniano ramiona (badanie krzyżowe). Żaden z dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli dystans w teście 6-minutowego marszu i nasilenie objawów w skali BTHS-SA, nie został osiągnięty. W otwartym przedłużeniu, bez grupy kontrolnej, 10 osób przyjmowało 40 mg dziennie, a u 8 z nich obserwację prowadzono do 36. tygodnia: dystans marszu wzrósł o 95,9 m (p = 0,024), a wynik BTHS-SA spadł o 2,1 punktu (p = 0,031). Obserwacje z fazy bez grupy kontrolnej mają słabszą wartość dowodową.
Neuroprotekcja i zwyrodnienie plamki żółtej
Badania przedkliniczne wskazują na neuroprotekcyjne działanie SS-31 w modelach choroby Alzheimera i Parkinsona, gdzie dysfunkcja mitochondrialna odgrywa centralną rolę w patogenezie. Peptyd redukował stres oksydacyjny w neuronach, poprawiał transport aksonalny mitochondriów i hamował aktywację szlaków apoptotycznych.
W kontekście okulistycznym, elamipretide był badany w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD). Komórki nabłonka barwnikowego siatkówki, o wyjątkowo wysokiej aktywności metabolicznej, są szczególnie wrażliwe na dysfunkcję mitochondrialną. SS-31 wykazywał działanie ochronne w modelach przedklinicznych tego schorzenia.
Dawki w badaniach
| Badanie | Gatunek, droga | Dawka i czas |
|---|---|---|
| PROGRESS-HF, niewydolność serca (71 osób) | człowiek, podskórnie | 4 mg lub 40 mg raz dziennie przez 28 dni, placebo w trzecim ramieniu |
| TAZPOWER, zespół Bartha, część 1 (12 osób) | człowiek, podskórnie | 40 mg raz dziennie przez 12 tygodni, badanie krzyżowe z placebo |
| TAZPOWER, część 2, przedłużenie bez grupy kontrolnej (10 osób) | człowiek, podskórnie | 40 mg raz dziennie, łącznie 36 tygodni podawania |
| Siegel i wsp. 2013, starzenie mięśni | mysz, dootrzewnowo | 3 mg/kg jednorazowo; w osobnym doświadczeniu 8 dni podawania |
| Campbell i wsp. 2019, starzenie mięśni | mysz | 3 mg/kg na dobę przez 8 tygodni |
Dawek z badań na myszach nie przelicza się wprost na dawki u ludzi.
Profil bezpieczeństwa
W badaniu TAZPOWER najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W części 1 (12 osób) zaczerwienienie wystąpiło u 12 na 12 osób podczas elamipretidu i u 3 na 12 podczas placebo, ból u 9 na 12 wobec 4 na 12, a stwardnienie u 8 na 12 wobec 2 na 12. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odnotowano jedno poważne zdarzenie, uznane za niezwiązane z elamipretidem (hospitalizacja z powodu zapalenia chrząstek żebrowych). W przedłużeniu dwie z dziesięciu osób przerwały udział z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W PROGRESS-HF (71 osób, 28 dni) częstość zdarzeń niepożądanych uznanych za związane z lekiem była podobna w trzech grupach.
Oba badania były małe i krótkie, więc nie wykluczają rzadszych zdarzeń niepożądanych. Uczestniczyły w nich osoby z niewydolnością serca (średnia wieku 65 lat) oraz chłopcy i mężczyźni z zespołem Bartha w wieku 12–35 lat, więc dane nie ustalają bezpieczeństwa w ciąży, podczas karmienia piersią ani u młodszych dzieci. W badaniach na zwierzętach opisanych w tym artykule nie oceniano działania rakotwórczego, mutagennego ani teratogennego.
Kierunki badań
SS-31 bada się jako sposób na ochronę wewnętrznej błony mitochondrialnej w chorobach, w których energetyka komórek jest zaburzona: w niewydolności serca, chorobach mitochondrialnych, uszkodzeniu nerek po niedokrwieniu i starzeniu mięśni. Najsilniejsze efekty opisano dotąd u myszy i szczurów. Otwarte pytania dotyczą tego, czy poprawa energetyki mitochondriów widoczna u zwierząt przekłada się na wyniki kliniczne oraz jak dobierać uczestników badań i mierzyć odpowiedź, np. obrazowaniem krist in vivo i profilowaniem metabolomicznym.
Korekta (30 września 2026): usunięto opis badania na psach z niewydolnością serca, błędnie przypisany pracy Siegel i wsp. (dotyczy ona mięśni starych myszy), i opisano w tym miejscu badanie Dai i wsp. na myszach. Wyniki na mięśniach starych myszy przypisano pracom Siegel i wsp. oraz Campbell i wsp., poprawiono wiek myszy w badaniu Campbell i wsp. (26 miesięcy) i opis badania TAZPOWER. Usunięto niepotwierdzone w cytowanych pracach twierdzenia o nerkach, mięśniach i zespole Bartha, schemat dawkowania i eskalacji, który nie pochodził z badań, opis bezpieczeństwa bez źródła oraz wzmianki o statusie regulacyjnym. Dodano dawki i dane o bezpieczeństwie z badań PROGRESS-HF i TAZPOWER.
Bibliografia
- Szeto HH. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. British Journal of Pharmacology. 2014;171(8):2029–2050. DOI: 10.1111/bph.12461
- Siegel MP, Kruse SE, Percival JM, et al. Mitochondrial-targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging Cell. 2013;12(5):763–771. DOI: 10.1111/acel.12102
- Birk AV, Liu S, Soong Y, et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. Journal of the American Society of Nephrology. 2013;24(8):1250–1261. DOI: 10.1681/ASN.2012121216
- Campbell MD, Duan J, Samuelson AT, et al. Improving mitochondrial function with SS-31 reverses age-related redox stress and improves exercise tolerance in aged mice. Free Radical Biology and Medicine. 2019;134:268–281. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.031
- Dhanekula AS, Harrison BR, Pharaoh G, et al. Mitochondrial dysfunction drives age-related degeneration of the thoracic aorta. GeroScience. 2026;48(4):5987–6004 (online 2025). DOI: 10.1007/s11357-025-01937-7
- Szeto HH, Birk AV. Serendipity and the discovery of novel compounds that restore mitochondrial plasticity. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2014;96(6):672–683. DOI: 10.1038/clpt.2014.174
- Dai DF, Chen T, Szeto HH, et al. Mitochondrial targeted antioxidant peptide ameliorates hypertensive cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(1):73–82. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.12.044
- Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of elamipretide on left ventricular function in patients with heart failure with reduced ejection fraction: the PROGRESS-HF phase 2 trial. Journal of Cardiac Failure. 2020;26(5):429–437. DOI: 10.1016/j.cardfail.2020.02.001
- Reid Thompson W, Hornby B, Manuel R, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genetics in Medicine. 2021;23(3):471–478. DOI: 10.1038/s41436-020-01006-8
Najczęstsze pytania
Czym SS-31 różni się od zwykłego przeciwutleniacza?
SS-31 celuje w mitochondria, a zwykły przeciwutleniacz nie. W hodowli kardiomiocytów noworodkowych angiotensyna II wywoływała mitochondrialne reaktywne formy tlenu, czemu SS-31 zapobiegał, a N-acetylocysteina nie. U myszy SS-31 łagodził skutki angiotensyny II dla serca, a N-acetylocysteina nie dawała korzyści.
Czy SS-31 badano u ludzi?
Tak, między innymi w niewydolności serca (PROGRESS-HF, 71 osób) i w zespole Bartha (TAZPOWER, 12 osób w części z placebo i 10 w przedłużeniu). Pozostałe wyniki opisane w tym artykule pochodzą głównie z badań na myszach i szczurach.
Czy SS-31 poprawił pracę serca w niewydolności serca?
Nie w badaniu PROGRESS-HF. Po 28 dniach podawania 4 mg lub 40 mg dziennie ani objętość końcowoskurczowa lewej komory, ani frakcja wyrzutowa nie różniły się istotnie od placebo. Poprawę kardiomiopatii opisano natomiast u myszy.
Co pokazały badania w zespole Bartha?
W fazie z placebo żaden z głównych punktów końcowych nie został osiągnięty. Poprawę dystansu marszu o 95,9 m i wyniku objawów o 2,1 punktu opisano dopiero w przedłużeniu bez grupy kontrolnej, u 8 osób obserwowanych do 36. tygodnia.
Co SS-31 robił u starych zwierząt?
U starych myszy przywracał energetykę mitochondriów w mięśniach i zwiększał wytrzymałość. Jedna dawka 3 mg/kg przywróciła po godzinie produkcję ATP do poziomu młodych zwierząt, a 8 tygodni podawania zwiększyło wytrzymałość na bieżni. W aorcie starych myszy 8 tygodni podawania przywróciło oddychanie zależne od kompleksu II do wartości młodych zwierząt.
Co wiadomo o bezpieczeństwie?
Najczęstsze były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W badaniu TAZPOWER zaczerwienienie wystąpiło u 12 z 12 osób podczas elamipretidu i u 3 z 12 podczas placebo, a dwie z dziesięciu osób przerwały przedłużenie z powodu tych reakcji. W PROGRESS-HF częstość zdarzeń związanych z lekiem była podobna w trzech grupach. Badania były małe i krótkie, więc nie wykluczają rzadszych zdarzeń niepożądanych, a ich dane nie ustalają bezpieczeństwa w ciąży, podczas karmienia piersią ani u dzieci.