Humanin: peptyd wpływający na mózg i serce

Wprowadzenie

Humanin (HN) to 24-aminokwasowy peptyd należący do nowej klasy tzw. peptydów pochodzących z mitochondriów (mitochondrial-derived peptides, MDPs), kodowany przez mitochondrialny gen MT-RNR2. Zidentyfikowany w 2001 roku w badaniu przesiewowym genów chroniących neurony przed śmiercią wywołaną przez geny rodzinnej postaci choroby Alzheimera i amyloid-β (Hashimoto i wsp.), Humanin stał się jednym z najczęściej badanych peptydów mitochondrialnych.

Nazwa „Humanin” została nadana przez odkrywców w nawiązaniu do potencjału tego peptydu do przywracania „człowieczeństwa” (humanity) pacjentom z chorobą Alzheimera. Sekwencja aminokwasowa Humanin (MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA) charakteryzuje się trzema odrębnymi regionami: polarnym regionem C-końcowym (PVKRRA), dodatnio naładowanym regionem N-końcowym (MAPR) oraz centralnym hydrofobowym regionem (GFSCLLLLTSEIDL).

Poziom endogennego Humanin zmienia się z wiekiem. U gryzoni malał w mózgu i mięśniach, a krążący malał u ludzi i myszy (Muzumdar et al. 2009). W większym badaniu u ludzi stężenie w osoczu rosło w starszym wieku i było najwyższe u stulatków (Conte et al. 2019). Dlatego Humanin bada się w kontekście starzenia i chorób związanych z wiekiem.

---

Kluczowe ustalenia

• Działanie antyapoptotyczne w komórkach: Humanin oddziałuje z białkiem proapoptotycznym BAX i blokuje jego przemieszczenie do mitochondriów

• Neuroprotekcja w modelach: w hodowlach komórkowych peptyd chronił neurony przed śmiercią wywołaną amyloidem-β i fragmentem białka prionowego, a komórki siatkówki przed stresem oksydacyjnym

• Wrażliwość na insulinę u gryzoni: wlew humaniny do komór mózgu poprawiał wrażliwość na insulinę, a efekt zależał od STAT3 w podwzgórzu

• Serce: u myszy analog HNG zmniejszał strefę zawału w modelu niedokrwienia i reperfuzji; u ludzi niższe stężenie humaniny wiązało się z dławicą i zawałem serca

• Analogi syntetyczne o większej potencji: w komórkach korowych szczura HNG (S14G-Humanin) był około 500 razy skuteczniejszy niż natywny Humanin

• Starzenie: stężenie humaniny było najwyższe u stulatków, a u ich dzieci wyższe niż u rówieśników

---

Mechanizm działania

Humanin wywiera swoje działanie biologiczne poprzez dwa główne szlaki molekularne: mechanizm wewnątrzkomórkowy oraz aktywację receptorów powierzchniowych.

Mechanizm wewnątrzkomórkowy

Podstawowe działanie cytoprotektywne Humanin wynika z jego zdolności do bezpośredniego wiązania się z białkiem BAX (Bcl-2-associated X protein), kluczowym regulatorem programowanej śmierci komórki. BAX w warunkach stresu komórkowego przemieszcza się z cytoplazmy do błon mitochondriów, gdzie tworzy pory prowadzące do uwolnienia cytochromu c i aktywacji kaskady kaspaz. Humanin, wiążąc się z BAX, zapobiega tej translokacji i formowaniu porów, skutecznie blokując szlak apoptozy mitochondrialnej.

Dodatkowo, Humanin wykazuje interakcje z białkiem BID (BH3-interacting domain death agonist), innym członkiem rodziny Bcl-2, co wzmacnia jego antyapoptotyczne właściwości.

Aktywacja receptorów powierzchniowych

Receptory FPRL1/FPRL2

Humanin działa jako ligand dla receptorów sprzężonych z białkiem G z rodziny FPRL (formyl peptide receptor-like), szczególnie FPRL1 i FPRL2. Aktywacja tych receptorów prowadzi do uruchomienia szlaków sygnałowych MAPK (mitogen-activated protein kinase), włączając kinazy ERK (extracellular signal-regulated kinase) oraz JNK (c-Jun N-terminal kinase). Te szlaki modulują ekspresję genów związanych z przeżywalnością komórek oraz odpowiedzią przeciwzapalną.

Kompleks receptorowy CNTFR/gp130/WSX-1

Humanin wiąże się również z trimerycznym kompleksem receptorowym składającym się z CNTFRα (ciliary neurotrophic factor receptor alfa), gp130 (glycoprotein 130) oraz WSX-1 (IL-27 receptor alfa). Ta interakcja prowadzi do fosforylacji kinazy JAK2 (Janus kinase 2) i następowej aktywacji czynnika transkrypcyjnego STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3).

Szlak JAK2/STAT3 odpowiada za:

• Zwiększoną wrażliwość na insulinę poprzez modyfikację sygnalizacji insulinowej
• Aktywację genów cytoprotektywnych
• Redukcję odpowiedzi zapalnej
• Regulację metabolizmu glukozy i lipidów

Szlak PI3K/Akt

Humanin aktywuje również szlak PI3K/Akt (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B), który jest centralnym mechanizmem przeżywalności komórki. Aktywacja Akt prowadzi do fosforylacji i inaktywacji pro-apoptotycznych białek, jednocześnie promując ekspresję genów związanych z proliferacją i przeżywalnością.

---

Przegląd badań

Neuroprotekcja i funkcje poznawcze

Badania Hashimoto et al. (2001) jako pierwsze wykazały, że Humanin chroni neurony przed śmiercią indukowaną przez peptyd amyloid-β oraz mutanty genów związanych z rodzinną postacią choroby Alzheimera (DOI: 10.1073/pnas.101133498). W komórkach neuronalnych ekspresja genu Humanin znosiła śmierć wywołaną przez te czynniki, ale nie śmierć wywołaną przez mutanty Q79 ani dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1).

Sponne et al. (2004) wykazali, że 10 µM Humanin chroni neurony korowe szczura przed apoptozą wywołaną rozpuszczalnym fragmentem białka prionowego PrP(118-135), ale nie przed fibrylarnym peptydem PrP(106-126). Analog HNG był w tym modelu około 500-krotnie skuteczniejszy od natywnego peptydu, wariant HNA nie chronił, a efekt ochronny nie wymagał wstępnej inkubacji peptydu z fragmentem prionowym (DOI: 10.1016/j.mcn.2003.09.017).

W badaniach in vivo Zhang et al. (2012) wykazali, że podawanie HNG dootrzewnowo przez 3 miesiące poprawiało uczenie przestrzenne i pamięć oraz zmniejszało złogi amyloidu-β i odczyn zapalny w mózgu u 9-miesięcznych myszy APPswe/PS1dE9 z rozwiniętą patologią amyloidową (DOI: 10.1016/j.pbb.2011.09.012).

Niikura et al. (2011) podawali pochodną S14G-HN donosowo przez 3 miesiące myszom transgenicznym 3xTg-AD (APPswe, tauP301L, PS1M146V). Poziom amyloidu-β w mózgu był niższy u samców i samic, a deficyty poznawcze poprawiły się u samców; autorzy wiążą niższy poziom amyloidu ze wzrostem neprilizyny, enzymu rozkładającego amyloid-β (DOI: 10.1371/journal.pone.0016259).

Ochrona komórek siatkówki

Sreekumar et al. (2016) pokazali w ludzkich komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, że Humanin (0,5–10 µg/ml) ograniczał śmierć komórek wywołaną stresem oksydacyjnym, przywracał czynność mitochondriów i hamował starzenie komórkowe, a efekt wiązano z fosforylacją STAT3 i hamowaniem kaspazy-3 (DOI: 10.1167/iovs.15-17053).

Kardioprotekcja

Humanin wykazuje właściwości kardioprotekcyjne. Badania Muzumdar et al. (2010) na mysim modelu niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego wykazały, że analog HNG zmniejsza obszar zawału w sposób zależny od dawki (efekt maksymalny przy 2 mg/kg) i poprawia funkcję skurczową lewej komory. HNG podawano dootrzewnowo godzinę przed lub w chwili reperfuzji; badanie obejmowało 45 minut niedokrwienia i 24 godziny reperfuzji. Autorzy wiążą efekt z aktywacją AMPK i śródbłonkowej syntazy tlenku azotu oraz ze zmianą poziomów białek BAX i Bcl-2 (DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.205997).

W badaniu obserwacyjnym Cai et al. (2022) obejmującym 327 osób stężenie krążącego Humanin mierzone przy przyjęciu do szpitala było niższe u pacjentów z dławicą piersiową (124 pg/ml) niż w grupie kontrolnej (158 pg/ml) i najniższe po zawale serca (67 pg/ml). Niższy poziom był niezależnym czynnikiem ryzyka zawału, a w grupie z dławicą pozwalał przewidywać poważne zdarzenia sercowe (DOI: 10.1016/j.bbagen.2021.130010).

Ochrona metaboliczna

Muzumdar et al. (2009) jako pierwsi opisali związek między Humanin a działaniem insuliny. W badaniach z użyciem klamry metabolicznej u gryzoni ciągły wlew peptydu do komór mózgu poprawiał ogólnoustrojową wrażliwość na insulinę, a efekt ten zależał od aktywacji STAT3 w podwzgórzu. Dożylne podanie silniejszych analogów Humanin odtwarzało ten sam efekt, a pojedyncza dawka silnego analogu obniżała glikemię u szczurów Zucker z cukrzycą (DOI: 10.1371/journal.pone.0006334).

Kuliawat et al. (2013) wykazali, że analog HNGF6A zwiększa wydzielanie insuliny stymulowane glukozą, zarówno u szczurów podczas klamry hiperglikemicznej (wyższy wlew glukozy i wyższy poziom insuliny niż po soli fizjologicznej), jak i w izolowanych wyspach trzustkowych myszy zdrowych i cukrzycowych. Efekt był zależny od dawki i wiązał się z nasileniem metabolizmu glukozy w komórce beta (DOI: 10.1096/fj.13-231092).

Gong et al. (2015) opisali wpływ Humanin na metabolizm lipidów: dootrzewnowe podawanie HNG myszom na diecie wysokotłuszczowej zmniejszało przyrost masy ciała, ilość tłuszczu trzewnego i odkładanie triglicerydów w wątrobie. Efekt na wątrobowy obrót triglicerydami okazał się mediowany ośrodkowo (DOI: 10.1152/ajpendo.00043.2015).

Efekty anti-aging

Conte et al. (2019) zmierzyli poziomy mitokin u 693 osób w wieku od 21 do 113 lat. Stężenie Humanin rosło z wiekiem i było najwyższe u stulatków, a u najstarszych badanych korelowało odwrotnie z przeżyciem. Autorzy interpretują to w ramach paradygmatu hormezy, jako odpowiedź tkanek na stres mitochondrialny (DOI: 10.1093/gerona/gly153).

Badania Yen et al. (2020) pokazały, że nadekspresja Humanin wydłuża długość życia u nicienia C. elegans w mechanizmie zależnym od daf-16/FOXO. U myszy w średnim wieku podawanie analogu HNG dwa razy w tygodniu poprawiało metaboliczne parametry healthspanu i obniżało markery zapalne. W tej samej pracy stężenie humaniny we krwi było większe u dzieci stulatków niż u rówieśników z grupy porównawczej i mniejsze u osób z chorobą Alzheimera oraz zespołem MELAS (DOI: 10.18632/aging.103534).

---

Dawki w badaniach

Dawki podano wyłącznie z opisanych wyżej badań. Wszystkie dotyczą komórek lub zwierząt; u ludzi Humanin nie był podawany w żadnej z tych prac.

Dawkowanie raportowane przez użytkowników

Zestawiliśmy relacje 8 użytkowników Reddita, którzy opisali własne stosowanie humaniny (r/Peptides i r/DecentralizedSci, 2020–2024); każdą osobę liczymy raz. Drogę podania opisały 4 osoby i u wszystkich był to zastrzyk (u jednej wprost, u trzech wynika to z kontekstu); pozostałe 4 jej nie podały. Tabela obejmuje wszystkie 8 relacji. Relację o analogu HNG pominęliśmy, bo to inny, silniej działający peptyd.

Poza przedziałem 1–5 mg dwie osoby opisały pojedyncze podanie: 0,05 mg i 0,5 mg. Trzy osoby opisały dopiero początek stosowania. Okres stosowania podały dwie osoby i w obu przypadkach to plan z początku stosowania (6 tygodni oraz miesiące 3–4 protokołu), a nie zakończony cykl; nikt nie opisał cyklu po jego zakończeniu.

To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.

---

Bezpieczeństwo

Streszczenia opisanych tu badań na zwierzętach nie podają zdarzeń niepożądanych ani toksyczności. Badań bezpieczeństwa podawania Humanin ludziom nie ma wśród źródeł tego artykułu. U ludzi w cytowanych pracach mierzono stężenie endogennego peptydu we krwi. Brak zgłoszonych zdarzeń w takich pracach nie dowodzi braku ryzyka. Ciąża, karmienie piersią i dzieci nie były przedmiotem tych badań.

---

Kierunki badań

Badacze rozwijają analogi Humanin, takie jak HNG i HNGF6A, o większej aktywności niż peptyd natywny. Humanin jest też jednym z rodziny peptydów pochodzenia mitochondrialnego; drugim opisanym w bibliografii jest MOTS-c, który w badaniach na myszach zapobiegał otyłości i insulinooporności (Lee et al. 2015; przegląd: Kim et al. 2017).

Dalsze pytania dotyczą roli stężenia Humanin we krwi jako wskaźnika w chorobach serca i w starzeniu, różnic między wynikami u gryzoni i u ludzi oraz tego, czy efekty obserwowane po analogach zachodzą także po natywnym peptydzie. Osobnym kierunkiem są mechanizmy: szlaki STAT3, AMPK i regulacja apoptozy w różnych tkankach.

---

Bibliografia

1. Hashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(11):6336-6341. DOI: 10.1073/pnas.101133498

2. Guo B, Zhai D, Cabezas E, et al. Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activation. Nature. 2003;423(6938):456-461. DOI: 10.1038/nature01627

3. Matsuoka M, Hashimoto Y, Aiso S, Nishimoto I. Humanin and colivelin: neuronal-death-suppressing peptides for Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis. CNS Drug Rev. 2006;12(2):113-122. DOI: 10.1111/j.1527-3458.2006.00113.x

4. Muzumdar RH, Huffman DM, Calvert JW, et al. Acute humanin therapy attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(10):1940-1948. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.205997

5. Muzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin action. PLoS One. 2009;4(7):e6334. DOI: 10.1371/journal.pone.0006334

6. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443-454. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009

7. Conte M, Ostan R, Fabbri C, et al. Human aging and longevity are characterized by high levels of mitokines. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(5):600-607. DOI: 10.1093/gerona/gly153

8. Kim SJ, Xiao J, Wan J, Cohen P, Yen K. Mitochondrially derived peptides as novel regulators of metabolism. J Physiol. 2017;595(21):6613-6621. DOI: 10.1113/JP274472

9. Sreekumar PG, Ishikawa K, Spee C, et al. The mitochondrial-derived peptide humanin protects RPE cells from oxidative stress, senescence, and mitochondrial dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(3):1238-1253. DOI: 10.1167/iovs.15-17053

10. Yen K, Mehta HH, Kim SJ, et al. The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2020;12(12):11185-11199. DOI: 10.18632/aging.103534

11. Sponne I, Fifre A, Koziel V, et al. Humanin rescues cortical neurons from prion-peptide-induced apoptosis. Mol Cell Neurosci. 2004;25(1):95-102. DOI: 10.1016/j.mcn.2003.09.017

12. Zhang W, Zhang W, Li Z, et al. S14G-humanin improves cognitive deficits and reduces amyloid pathology in the middle-aged APPswe/PS1dE9 mice. Pharmacol Biochem Behav. 2012;100(3):361-369. DOI: 10.1016/j.pbb.2011.09.012

13. Niikura T, Sidahmed E, Hirata-Fukae C, et al. A humanin derivative reduces amyloid beta accumulation and ameliorates memory deficit in triple transgenic mice. PLoS One. 2011;6(1):e16259. DOI: 10.1371/journal.pone.0016259

14. Cai H, Cao P, Sun W, et al. Circulating humanin is lower in coronary artery disease and is a prognostic biomarker for major cardiac events in humans. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022;1866(1):130010. DOI: 10.1016/j.bbagen.2021.130010

15. Kuliawat R, Klein L, Gong Z, et al. Potent humanin analog increases glucose-stimulated insulin secretion through enhanced metabolism in the β cell. FASEB J. 2013;27(12):4890-4898. DOI: 10.1096/fj.13-231092

16. Gong Z, Su K, Cui L, et al. Central effects of humanin on hepatic triglyceride secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(3):E283-E292. DOI: 10.1152/ajpendo.00043.2015