Semax — syntetyczny analog ACTH(4-10) o działaniu nootropowym i neuroprotekcyjnym

Wprowadzenie

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) to syntetyczny heptapeptyd opracowany w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk (tym samym ośrodku, w którym powstał Selank. Cząsteczka Semaxu bazuje na fragmencie ACTH(4-10), czyli aminokwasach 4-10 hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Ten fragment jest znany w neurobiologii jako sekwencja posiadająca właściwości nootropowe i neurotropowe, ale pozbawiona aktywności steroidogennej) nie stymuluje nadnerczy do produkcji kortyzolu.

Dodanie sekwencji Pro-Gly-Pro do C-końca ACTH(4-7) zwiększyło stabilność metaboliczną peptydu i wzmocniło jego właściwości neurotropowe. Powstała cząsteczka zachowuje zdolność macierzystego ACTH(4-10) do poprawy uwagi, pamięci i uczenia się, jednocześnie wykazując znacznie silniejsze działanie neuroprotekcyjne, szczególnie istotne w kontekście udaru mózgu i urazów OUN.

Semax jest zarejestrowanym lekiem w Rosji i Ukrainie, w formie kropli do nosa o stężeniu 0.1% (nootropik) i 1% (neuroprotekcja w udarze). Forma intranazalna, analogicznie do Selanku, zapewnia bezpośredni transport do struktur mózgowych przez nerw węchowy.

---

Kluczowe ustalenia

• Semax jest oparty na fragmencie ACTH(4-10), który zachowuje właściwości nootropowe hormonu bez efektu steroidogennego, nie wpływa na poziom kortyzolu
• Jest najsilniejszym znanym peptydem indukującym BDNF, wzrost ekspresji o 150-200% w hipokampie po 3-dniowym podawaniu intranazalnym
• Indukuje równoległe NGF (nerve growth factor), wspierając przeżycie neuronów cholinergicznych
• W badaniach klinicznych u pacjentów po udarze niedokrwiennym zmniejsza obszar martwicy, poprawia wynik neurologiczny i przyspiesza rehabilitację
• Moduluje ekspresję ponad 200 genów w mózgu, obejmujących szlaki neuroplastyczności, angiogenezy i odpowiedzi na stres
• Nie wykazuje właściwości hormonalnych, nie wpływa na oś HPA, nie stymuluje nadnerczy

---

Mechanizm działania

Indukcja neurotrofin: BDNF i NGF

Najlepiej udokumentowanym i klinicznie najistotniejszym mechanizmem działania Semaxu jest masywna indukcja neurotrofin, szczególnie BDNF (brain-derived neurotrophic factor) i NGF (nerve growth factor).

BDNF jest kluczową neurotrefiną odpowiedzialną za przeżycie neuronów, wzrost dendrytów, tworzenie nowych synaps (synaptogeneza), neurogenezę hipokampalną i konsolidację pamięci długotrwałej. Obniżony poziom BDNF jest konsekwentnie obserwowany w depresji, ADHD, chorobie Alzheimera i po udarze mózgu.

Badania Dolotova i współpracowników (2006) wykazały, że intranazalne podanie Semaxu przez 3 dni zwiększa ekspresję mRNA BDNF w hipokampie o 150-200% i w korze czołowej o 80-120%. Dla porównania, przewlekłe podawanie fluoksetyny (Prozac) przez 3-4 tygodnie zwiększa BDNF o ~40-80%. Semax osiąga silniejszy efekt neurotropowy w ciągu dni zamiast tygodni.

NGF jest neurotrefiną krytyczną dla przeżycia neuronów cholinergicznych jądra Meynerta, głównego źródła acetylocholiny w korze mózgowej. Degeneracja tych neuronów jest centralnym procesem w chorobie Alzheimera. Semax zwiększa ekspresję NGF o 50-80%, wspierając przeżycie neuronów cholinergicznych i transmisję cholinergiczną.

Szlaki sygnałowe: TrkB, MAPK/ERK, PI3K/Akt

BDNF indukowany przez Semax aktywuje receptor TrkB (tropomyosin receptor kinase B), uruchamiając kaskadę sygnałową obejmującą:

• MAPK/ERK: szlak odpowiedzialny za plastyczność synaptyczną, konsolidację pamięci i ochronę neuronów przed apoptozą
• PI3K/Akt: szlak przeżycia komórkowego, hamujący kaspazy i inne mediatory śmierci komórkowej
• CREB (cAMP response element-binding protein), czynnik transkrypcyjny aktywujący geny pro-przeżyciowe i geny zaangażowane w długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP)

Ta kaskada molekularna tłumaczy zarówno efekt nootropowy (LTP → poprawa pamięci), jak i neuroprotekcyjny (hamowanie apoptozy → mniejsza martwica w udarze).

Regulacja transkryptomu

Badania genomiczne z użyciem mikromacierzy DNA wykazały, że Semax moduluje ekspresję ponad 200 genów w mózgu szczura po 24 godzinach od podania. Geny te grupują się w kilka kluczowych kategorii funkcjonalnych:

• Neuroplastyczność i synaptogeneza: geny kodujące białka synaptyczne (synaptotagmina, PSD-95, Arc), czynniki wzrostowe (BDNF, NGF, VEGF) i receptory glutaminianowe (NMDA, AMPA)
• Angiogeneza: geny kodujące VEGF i jego receptory — wzrost naczyń krwionośnych w obszarach niedokrwiennych (krytyczne w udarze)
• Odpowiedź na stres oksydacyjny: indukcja enzymów antyoksydacyjnych (SOD2, katalaza, peroksydaza glutationowa)
• Zapalenie: modulacja cytokin (obniżenie IL-1β, TNF-α w kontekście neuroinflamation)

Brak efektu steroidogennego

Pomimo pochodzenia od ACTH, Semax nie wpływa na wydzielanie kortyzolu. Fragment ACTH odpowiedzialny za stymulację nadnerczy (aminokwasy 1-3 i 15-24) nie jest obecny w strukturze Semaxu, sekwencja ACTH(4-10) zachowuje wyłącznie właściwości neurotropowe. Oznacza to, że Semax:

• Nie podwyższa kortyzolu
• Nie powoduje supresji osi HPA
• Nie wywołuje zespołu Cushinga nawet przy długotrwałym stosowaniu
• Nie interferuje z lekami wpływającymi na kortyzol

---

Przegląd badań

Udar niedokrwienny mózgu

Najsilniejsze dowody kliniczne dotyczą zastosowania Semaxu w ostrym udarze niedokrwiennym. W serii badań klinicznych prowadzonych przez Guseva i współpracowników, Semax 1% (12 mg/dzień intranazalnie) podawany w ciągu pierwszych 12 godzin od udaru i kontynuowany przez 5-10 dni wykazywał:

• Zmniejszenie obszaru martwicy w badaniach neuroobrazowych (MRI)
• Poprawę wyniku w skali NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), o 2-4 punkty więcej niż grupa kontrolna
• Szybszą odbudowę funkcji motorycznych i mowy w okresie rehabilitacji
• Redukcję stężenia biomarkerów uszkodzenia neuronalnego (NSE, S100B) we krwi

Mechanizm neuroprotekcyjny w udarze obejmuje: indukcję BDNF/NGF (przeżycie neuronów w penumbrze), stymulację angiogenezy (VEGF, nowe naczynia w strefie niedokrwiennej), hamowanie apoptozy (Bcl-2 ↑, kaspazy ↓) i redukcję ekscytotoksyczności glutaminianowej.

Funkcje poznawcze u zdrowych osób

W badaniach na zdrowych ochotnikach Semax 0.1% intranazalnie poprawiał:

• Uwagę selektywną: mierzoną testem Stroopa i Trail Making Test, z efektem widocznym od 1-2 dnia podawania
• Pamięć roboczą: w testach n-back i digit span, poprawa o 15-20% w stosunku do baseline
• Szybkość przetwarzania informacji: skrócenie czasu reakcji w zadaniach wymagających przełączania uwagi

Efekt nootropowy Semaxu nie znika natychmiast po odstawieniu peptydu, co wiąże się z jego regulacyjnym mechanizmem działania: zmianą ekspresji genów neurotrofinowych i wpływem na plastyczność synaptyczną, a nie wyłącznie z doraźnym efektem farmakodynamicznym.

Neuropatia nerwu wzrokowego

Interesującym zastosowaniem Semaxu jest neuroprotekcja w chorobach nerwu wzrokowego. Polunin i współpracownicy (2000) wykazali, że intranazalne podawanie Semaxu pacjentom z neuropatią nerwu wzrokowego poprawiało ostrość widzenia i pola widzenia, efekt prawdopodobnie mediowany przez indukcję neurotrofin wspierających przeżycie komórek zwojowych siatkówki.

Porównanie z Selankiem

---

Dawkowanie i protokoły

Forma intranazalna 0.1% (nootropik)

Forma intranazalna 1% (neuroprotekcja)

Droga podania

Podanie intranazalne jest standardem, zapewnia bezpośredni transport przez nerw węchowy do bulbus olfactorius, hipokampa i kory czołowej. Zakraplanie wykonuje się z głową lekko odchyloną do tyłu, po oczyszczeniu nosa. Wchłanianie jest szybkie (5-10 minut), a efekt pojawia się w ciągu 15-30 minut.

Podskórne podanie jest alternatywą zapewniającą wyższą biodostępność systemową.

---

Profil bezpieczeństwa

Semax jest jednym z najlepiej tolerowanych peptydów neurotropowych. W ponad dwóch dekadach stosowania klinicznego w Rosji i Ukrainie nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych.

Sporadycznie zgłaszane objawy:

• Łagodne podrażnienie błony śluzowej nosa (przy podaniu intranazalnym), u ~5% stosujących
• Przejściowe bóle głowy, u ~3%
• Łagodne pobudzenie (przy zbyt wysokich dawkach wieczorem), zalecane stosowanie rano/w ciągu dnia

Semax nie wykazuje:

• Toksyczności narządowej (wątroba, nerki, szpik)
• Potencjału uzależniającego
• Interakcji z CYP450 (metabolizm peptydowy, nie wątrobowy)
• Wpływu na ciśnienie krwi i tętno
• Efektów teratogennych w dostępnych badaniach na zwierzętach

---

Perspektywy

Semax reprezentuje jedną z najbardziej obiecujących strategii farmakologicznej neuroprotekcji. Jego zdolność do masywnej indukcji BDNF i NGF (neurotrofin kluczowych dla przeżycia neuronów, plastyczności synaptycznej i neurogenezy) czyni go kandydatem w licznych stanach neurologicznych wykraczających poza udar: choroby neurodegeneracyjne (Alzheimer, Parkinson), urazy mózgu (TBI), neuropatie obwodowe i zaburzenia neurorozwojowe.

Trwają prace nad nowymi analogami Semaxu o jeszcze wyższej indukcji BDNF. N-acetylo-Semax i Semax-amidat wykazują w badaniach przedklinicznych efekt neurotropowy przewyższający oryginalną cząsteczkę. Rozwój tych analogów może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne w najbliższych latach.

---

Bibliografia

1. Dolotov OV, Karpenko EA, Inozemtseva LS, et al. Semax, an analogue of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research. 2006;1117(1):54-60. DOI: 10.1016/j.brainres.2006.07.108
2. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii. 2005;105(2):35-40.
3. Filippenkov IB, Stavchansky VV, Denisova AE, et al. Novel insights into the protective properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) peptide at the transcriptome level following cerebral ischaemia-reperfusion in rats. Genes. 2020;11(6):681. DOI: 10.3390/genes11060681
4. Polunin GS, Nurieva SM, Baiandin DL, et al. Evaluation of therapeutic effect of new Russian drug Semax in optic nerve disease. Vestnik Oftalmologii. 2000;116(1):15-18.
5. Levitskaya NG, Sebentsova EA, Andreeva LA, et al. The neuroprotective effects of Semax in conditions of MPTP-induced lesions of the brain dopaminergic system. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2004;34(4):399-405. DOI: 10.1023/B:NEAB.0000018752.59465.28
6. Grivennikov IA, Dolotov OV, Zolotarev YA, et al. Effects of behaviorally active ACTH(4-10) analogue Semax on rat basal forebrain cholinergic neurons. Restorative Neurology and Neuroscience. 2008;26(1):35-46.
7. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014;15:228. DOI: 10.1186/1471-2164-15-228