W skrócie
DSIP (peptyd indukujący sen delta) to naturalny neuropeptyd z dziewięciu aminokwasów, wyizolowany od królików, który bada się głównie pod kątem snu, bezsenności i bólu przewlekłego. W badaniu na szczurach zmieniał aktywność neuronów prawdopodobnie przez receptory NMDA. U 18 osób z przewlekłą bezsennością tydzień dożylnych iniekcji poprawił sen do wartości prawidłowych, ale w dwóch badaniach z placebo prowadzonych przez inne zespoły poprawa snu miała niewielkie znaczenie kliniczne.
Co to jest
DSIP to nonapeptyd, czyli cząsteczka z dziewięciu aminokwasów (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu). Schoenenberger i Monnier wyizolowali go w 1977 roku od królików, a następnie zsyntetyzowali. Materiał podobny do DSIP znaleziono w mózgu i narządach szczurów oraz w osoczu kilku gatunków ssaków.
Jak działa
DSIP badano pod kątem wpływu na sen wolnofalowy, czyli głęboką fazę snu, w której EEG (zapis elektrycznej czynności mózgu) pokazuje wolne fale delta. U królików po wlewie do komory mózgu nasilał fale delta i wrzeciona snu. Mechanizm działania nie jest ustalony: w badaniu na szczurach DSIP podany mikroiontoforezą (punktowo, przez pipetę przy neuronie) zmieniał aktywność neuronów w korze, hipokampie, wzgórzu i podwzgórzu, a autorzy sugerują udział receptorów NMDA, czyli receptorów pobudzanych glutaminianem.
W jakim kierunku się go bada
- Sen wolnofalowy
- Przewlekła bezsenność
- Ból przewlekły i migrena
- Aktywność neuronów
Dawkowanie
- Dawka
- 250 µg
- Zakres
- 100–250 µg
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 3–8 tygodni
Co pokazały badania
- Badania u ludzi
W pracowni snu u 18 osób z przewlekłą bezsennością (29–83 lata) tydzień dożylnych iniekcji DSIP (6 × 30 nmol/kg) poprawił sen względem stanu wyjściowego: u osób w średnim wieku do wartości prawidłowych pod koniec podawania, u starszych pełną normalizację uzyskano po tygodniu obserwacji. [8]
- Badania u ludzi
Autorzy opisali pięć podwójnie zaślepionych badań u ludzi z pojedynczymi i powtarzanymi iniekcjami dożylnymi. U osób z bezsennością pełną normalizację zaburzonego snu uzyskano po czterech kolejnych iniekcjach; sen pojawiał się po około godzinie, a działanie trwało do 20 godzin. [2]
- Badania u ludzi
W podwójnie zaślepionym badaniu 16 osób z przewlekłą bezsennością połowa dostała przez trzy dni dożylnie DSIP (25 nmol/kg), a połowa placebo. Po DSIP chorzy zasypiali szybciej i przesypiali większą część czasu w łóżku niż po placebo, ale efekty były słabe, subiektywna jakość snu się nie zmieniła i autorzy uznali, że krótkie leczenie raczej nie przynosi istotnej korzyści. [9]
- Badania u ludzi
W pilotażowym badaniu u 7 pacjentów z migreną i bólami głowy naczynioruchowymi, szumami usznymi lub psychogennymi napadami bólu poziom bólu istotnie spadł u 6 osób po dożylnym DSIP (5 kolejnych dni, potem 5 iniekcji co 48–72 godziny), względem okresu wyjściowego. [7]
- Badania na zwierzętach
U królików (58 zwierząt łącznie z kontrolami) wlew do komory mózgu nasilał fale delta i wrzeciona w EEG; spośród dziewięciu syntetycznych peptydów tylko DSIP dawał ten efekt. [1]
- Badania na zwierzętach
U samców szczurów Wistar wcześniejsza mikroiontoforeza DSIP zapobiegała wzrostowi aktywności neuronów wywołanemu glutaminianem, a po podaniu MK-801 (antagonisty receptorów NMDA) mniej neuronów reagowało na DSIP. [5]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide) to nonapeptyd o sekwencji Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, odkryty w 1977 roku przez Schoenenbergera i Monniera podczas badań nad krwią królików w fazie snu wolnofalowego. Nazwa peptydu nawiązuje do jego pierwotnie opisanego działania, indukcji fazy snu delta (NREM stadium 3), charakteryzującej się dominacją fal wolnych (0.5-4 Hz) w zapisie elektroencefalograficznym.
Od czasu odkrycia DSIP okazał się cząsteczką o znacznie szerszym spektrum działania niż sugerowała pierwotna nazwa. Oprócz regulacji architektury snu, DSIP moduluje odpowiedź na stres poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), wykazuje właściwości przeciwutleniające i neuroprotekcyjne, reguluje percepcję bólu oraz wpływa na wydzielanie hormonu wzrostu i innych hormonów przysadkowych.
DSIP jest endogennym peptydem, występuje naturalnie w mózgu, przysadce, nadnerczach i w krwi obwodowej. Jego stężenie we krwi wykazuje rytm dobowy z wyższymi poziomami w godzinach wieczornych, co koreluje z fizjologiczną gotowością do snu. Peptyd przenika barierę krew-mózg dzięki specyficznym mechanizmom transportowym, umożliwiając obwodowe podanie z oczekiwanym efektem centralnym.
Kluczowe ustalenia
- DSIP jest endogennym nonapeptydem występującym naturalnie w mózgu, przysadce i nadnerczach z rytmem dobowym
- U królików nasilał fale delta w EEG; u osób z przewlekłą bezsennością poprawiał sen, ale w dwóch badaniach z placebo innych zespołów efekt był niewielki
- Moduluje oś HPA: normalizuje poziom kortyzolu w warunkach stresu przewlekłego, bez supresji w warunkach fizjologicznych
- Wykazuje właściwości adaptogenne, stabilizuje odpowiedź organizmu na stresory fizyczne i psychologiczne
- Stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu (GH) podczas snu, co ma znaczenie dla regeneracji tkankowej
- Właściwości antyoksydacyjne, chroni neurony przed peroksydacją lipidów i stresem oksydacyjnym indukowanym H₂O₂
Mechanizm działania
Regulacja snu wolnofalowego
DSIP nie jest klasycznym lekiem nasennym, nie wymusza snu ani nie powoduje sedacji. U królików po wlewie do komory mózgu nasilał fale delta i wrzeciona snu w EEG (Schoenenberger i Monnier, 1977), ale w badaniu Montiego i współpracowników (1987) u osób z przewlekłą bezsennością DSIP nie zmienił snu wolnofalowego (SWS, slow-wave sleep). Proponowany mechanizm obejmuje kilka szlaków:
Modulacja GABAergiczna. DSIP wzmacnia transmisję GABAergiczną w jądrach podwzgórza zaangażowanych w inicjację snu (szczególnie w jądrze przedwzrokowym bocznym (VLPO, ventrolateral preoptic area). VLPO jest głównym „przełącznikiem snu" w mózgu) jego aktywacja hamuje ośrodki czuwania w pniu mózgu (locus coeruleus, jądra raphe, jądro tuberomamilarne). DSIP potencjalizuje ten efekt, nie zastępując go, stąd brak sedacji w stanie czuwania.
Synchronizacja oscylacji thalamokortykowych. Sen wolnofalowy jest generowany przez synchroniczną oscylację neuronów wzgórzowo-korowych. DSIP sprzyja synchronizacji tych oscylacji, zwiększając amplitudę i regularność fal delta.
Adenozynowe sprzężenie. Istnieją przesłanki, że DSIP moduluje szlak adenozynowy, kluczowy fizjologiczny regulator „presji snu". Adenozyna akumuluje się w mózgu podczas czuwania i jest jednym z głównych sygnałów promujących sen. DSIP może nasilać działanie adenozyny na receptory A1 w korze czołowej, wzmacniając naturalny sygnał snu.
Modulacja osi HPA
Jednym z najciekawszych aspektów farmakologii DSIP jest jego wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, główny system odpowiedzi na stres.
W warunkach przewlekłego stresu, kiedy oś HPA jest nadmiernie aktywowana i poziom kortyzolu pozostaje podwyższony, DSIP działa normalizująco (obniża stężenie ACTH i kortyzolu do poziomu fizjologicznego. Jednocześnie, w warunkach niskiego stresu, DSIP nie powoduje supresji osi HPA) co odróżnia go od syntetycznych glikokortykoidów i benzodiazepin.
Ten „adaptogenny" charakter działania jest mediowany przez wpływ DSIP na neurony CRH (kortykoliberyny) w jądrze przykomorowym podwzgórza. DSIP moduluje wrażliwość tych neuronów na sygnały stresowe, podwyższając próg aktywacji bez blokowania fizjologicznej odpowiedzi na zagrożenie.
Obserwacje u ludzi wskazują, że podanie DSIP obniża stężenie kortyzolu przy zachowanym bazalnym poziomie ACTH, co sugeruje punkt uchwytu na poziomie nadnerczy lub obwodowej konwersji hormonu.
Stymulacja hormonu wzrostu
DSIP nasila fizjologiczne wydzielanie hormonu wzrostu (GH) podczas snu, szczególnie w pierwszym cyklu NREM, kiedy pik GH jest najwyższy. Mechanizm obejmuje prawdopodobnie potencjalizację działania GHRH (somatoliberyny) i/lub supresję somatostatyny w podwzgórzu. W badaniach na zdrowych ochotnikach, podanie DSIP przed snem zwiększało nocny pik GH o 30-50%.
To działanie ma istotne implikacje dla regeneracji. GH stymuluje syntezę białek mięśniowych (przez IGF-1), proliferację chondrocytów, lipolizę i naprawę tkanek. Zwiększenie nocnego wydzielania GH przez DSIP może wspomagać regenerację u osób aktywnych fizycznie.
Właściwości antyoksydacyjne
Badania Bondarenko (2004) wykazały, że DSIP hamuje peroksydację lipidów w mitochondriach neuronów i zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) w warunkach stresu oksydacyjnego. Mechanizm obejmuje prawdopodobne wzmocnienie endogennych systemów antyoksydacyjnych, indukcję dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), katalazy i peroksydazy glutationowej.
W modelu niedokrwienia mózgu u szczurów, DSIP podany przed epizodem niedokrwiennym zmniejszał obszar martwicy o ~40% i poprawiał przeżycie neuronów w hipokampie, co sugeruje potencjał neuroprotekcyjny.
Przegląd badań
Badania kliniczne: bezsenność
W badaniu Schneider-Helmerta (1986), przeprowadzonym w pracowni snu, oceniano wpływ DSIP u 18 pacjentów z przewlekłą bezsennością psychofizjologiczną, podzielonych na grupę w średnim wieku (29–59 lat) i starszą (60–83 lata). Tygodniowe podawanie DSIP (6 × 30 nmol/kg dożylnie) normalizowało parametry snu u osób w średnim wieku już pod koniec podawania, a efekt utrzymywał się przez tydzień obserwacji po odstawieniu. U osób starszych, u których wyjściowe zaburzenie snu było dwukrotnie głębsze, efekt bezpośredni był większy, a pełną normalizację uzyskano pod koniec tygodnia obserwacji. Analiza regresji wykazała, że siła działania DSIP korelowała ze stopniem wyjściowego zaburzenia snu; pod koniec badania wzorzec snu był prawidłowy w całej badanej grupie.
Wcześniejsza seria pięciu podwójnie zaślepionych badań z pojedynczymi i powtarzanymi iniekcjami dożylnymi (Schneider-Helmert i Schoenenberger, 1983) wskazała, że pełną normalizację zaburzonego snu uzyskiwano po czterech kolejnych iniekcjach; tolerancję opisano jako dobrą, a powolne wstrzyknięcie okazało się niezbędne. Latencja indukcji snu wynosiła około godziny, przy czasie działania sięgającym 20 godzin.
Niezależne badania z placebo dały słabsze wyniki. W podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych (Bes i współpracownicy, 1992) 16 osób z przewlekłą bezsennością przez trzy kolejne popołudnia otrzymywało dożylnie DSIP 25 nmol/kg albo roztwór glukozy jako placebo. Po DSIP efektywność snu była wyższa, a latencja zaśnięcia krótsza niż po placebo, ale efekty były słabe i częściowo mogły wynikać z przypadkowej zmiany w grupie placebo; pozostałe miary, w tym subiektywna jakość snu, się nie zmieniły. W badaniu krzyżowym Montiego i współpracowników (1987) DSIP 25 nmol/kg podawany dożylnie przez cztery noce wydłużył całkowity czas snu przez wzrost stadium 2, bez zmian w śnie wolnofalowym i REM, a różnice względem placebo występowały już w nocach wyjściowych. Autorzy obu prac ocenili, że krótkotrwałe podawanie DSIP ma niewielkie znaczenie kliniczne.
Regulacja kortyzolu i stres
Przegląd Grafa i Kastina (1984) wymienia wśród obserwowanych działań DSIP wpływ na poziomy hormonów, rytmy dobowe i aktywność lokomotoryczną.
Tolerancja bólu
DSIP wykazuje właściwości analgetyczne w modelach bólu przewlekłego. Mechanizm obejmuje prawdopodobne wzmocnienie sygnalizacji enkefalinowej i modulację transmisji opioidergicznej w istocie szarej okołowodociągowej (PAG). W pilotażowym badaniu Larbiga i współpracowników (1984) u 7 pacjentów z migreną i bólami głowy naczynioruchowymi, szumami usznymi lub psychogennymi napadami bólu poziom bólu istotnie spadł u 6 osób po dożylnym podaniu DSIP przez 5 kolejnych dni, a następnie w 5 iniekcjach co 48–72 godziny. Wynik porównano z okresem wyjściowym; badanie nie miało grupy kontrolnej.
Neuroprotekcja
Sudakov i współpracownicy (2004) badali wpływ DSIP na aktywność neuronów kory czuciowo-ruchowej, hipokampa grzbietowego, jądra przedniego brzusznego wzgórza i podwzgórza bocznego u szczurów. Wcześniejsze podanie DSIP metodą mikrojontoforezy zapobiegało wzrostowi aktywności neuronalnej wywołanemu glutaminianem, a liczba neuronów odpowiadających na DSIP istotnie spadała po podaniu MK-801, niekompetycyjnego antagonisty receptora NMDA. Wskazuje to na modulację pobudzenia glutaminianergicznego za pośrednictwem receptorów NMDA, czyli szlaku leżącego u podstaw ekscytotoksyczności.
Dawkowanie
Dawki w badaniach
W badaniach snu u osób z przewlekłą bezsennością DSIP podawano dożylnie, w dawce przeliczanej na masę ciała.
| Badanie | Populacja | Dawka | Schemat |
|---|---|---|---|
| Schneider-Helmert, 1986 | 18 osób z przewlekłą bezsennością | 30 nmol/kg dożylnie | 6 podań w ciągu tygodnia, potem tydzień obserwacji |
| Monti i wsp., 1987 | Osoby z przewlekłą bezsennością, układ krzyżowy z placebo | 25 nmol/kg dożylnie | 4 noce |
| Bes i wsp., 1992 | 16 osób z przewlekłą bezsennością, połowa na placebo | 25 nmol/kg dożylnie | 3 kolejne popołudnia |
Dawkowanie raportowane przez użytkowników
Zestawiliśmy relacje 87 użytkowników Reddita, którzy opisali własne stosowanie DSIP (m.in. r/Peptides, r/Retatrutide i r/steroids, 2016–2026); każdą osobę liczymy raz. 29 osób wstrzykiwało DSIP podskórnie (21 podało to wprost, u 8 wynikało to z kontekstu), 3 stosowały go donosowo lub domięśniowo, a 55 podało dawkę bez drogi podania. Tabela obejmuje relacje o zastrzykach podskórnych.
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka na jedno podanie | 250 µg (6 osób) | 100–250 µg (17 z 29 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie, wieczorem przed snem (9 z 20 osób, które ją podały) | Część osób: od 2 do 5 razy w tygodniu lub co drugi dzień (8 osób) |
| Droga podania | Zastrzyk podskórny | — |
| Okres stosowania | Podało go 7 z 29 osób | 3–8 tygodni (4 z 7 osób) |
Poza przedziałem 100–250 µg 2 osoby stosowały 50–75 µg, a 10 osób 300 µg lub więcej, w tym 3 osoby od 1,5 do 2,5 mg. Poza przedziałem 3–8 tygodni jedna osoba stosowała DSIP przez 2 tygodnie, jedna przez 13 tygodni, a jedna około półtora roku. W relacjach o podaniu donosowym i domięśniowym (3 osoby) dawki wynosiły od 200 do 400 µg; są zbyt nieliczne, by je zestawić.
To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.
Profil bezpieczeństwa
W pięciu badaniach u ludzi z pojedynczymi i powtarzanymi iniekcjami dożylnymi tolerancję DSIP opisano jako dobrą, a powolne wstrzyknięcie okazało się niezbędne (Schneider-Helmert i Schoenenberger, 1983). Badania były małe i krótkie (18 osób przez dwa tygodnie, 7 osób w pilotażu bólu). Nie ma danych o stosowaniu w ciąży, podczas karmienia piersią ani u dzieci.
Kierunki badań
DSIP pozostaje przedmiotem zainteresowania medycyny snu. Rosnące zrozumienie roli snu wolnofalowego w konsolidacji pamięci, odbudowie synaptycznej i funkcji systemu glimfatycznego (usuwanie beta-amyloidu i tau z mózgu) nadaje nowe znaczenie interwencjom promującym SWS.
Potencjalnym kierunkiem rozwoju jest opracowanie syntetycznych analogów DSIP o wydłużonym okresie półtrwania, które mogłyby być podawane w formie dziennej dawki doustnej. Trwają również badania nad intranazalną drogą podania, która mogłaby zapewnić bardziej bezpośredni dostęp do OUN z pominięciem bariery krew-mózg.
Bibliografia
- Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (delta-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1977;74(3):1282-1286. DOI: 10.1073/pnas.74.3.1282
- Schneider-Helmert D, Schoenenberger GA. Effects of DSIP in man. Multifunctional psychophysiological properties besides induction of natural sleep. Neuropsychobiology. 1983;9(4):197-206. DOI: 10.1159/000117964
- Graf MV, Kastin AJ. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): a review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1984;8(1):83-93. DOI: 10.1016/0149-7634(84)90022-8
- Bondarenko TI. DSIP as a Factor of Antioxidant Defense of the Organism. Neurochemical Journal. 2004;21(4):277-283.
- Sudakov KV, Umriukhin PE, Rayevsky KS. Delta-sleep inducing peptide and neuronal activity after glutamate microiontophoresis: the role of NMDA-receptors. Pathophysiology. 2004;11(2):81-86. DOI: 10.1016/j.pathophys.2004.03.003
- Kato N, Nagaki S, Takahashi Y, et al. DSIP-like material in rat brain, human cerebrospinal fluid, and plasma as determined by enzyme immunoassay. W: Endogenous Sleep Substances and Sleep Regulation. Proceedings of the Taniguchi Symposia on Brain Sciences, t. 8. CRC Press; s. 141-153. DOI: 10.1201/9781003580843-16
- Larbig W, Gerber WD, Kluck M, Schoenenberger GA. Therapeutic effects of delta-sleep-inducing peptide (DSIP) in patients with chronic, pronounced pain episodes. A clinical pilot study. European Neurology. 1984;23(5):372-385. DOI: 10.1159/000115716
- Schneider-Helmert D. Efficacy of DSIP to normalize sleep in middle-aged and elderly chronic insomniacs. European Neurology. 1986;25(6):448-453. DOI: 10.1159/000116050
- Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193-197. DOI: 10.1159/000118919
- Monti JM, Debellis J, Alterwain P, Pellejero T, Monti D. Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research. 1987;7(2):105-110. PMID: 3583493
Najczęstsze pytania
Czym jest DSIP?
To naturalny neuropeptyd z dziewięciu aminokwasów, wyizolowany w 1977 roku od królików. Po wlewie do komory mózgu nasilał u nich fale delta w EEG, stąd nazwa. Materiał podobny do DSIP znaleziono w mózgu szczurów i w osoczu kilku gatunków ssaków.
Czy DSIP badano u ludzi?
Tak, głównie u osób z przewlekłą bezsennością. W pracowni snu u 18 takich osób tydzień dożylnych iniekcji poprawił sen do wartości prawidłowych, ale w dwóch badaniach z placebo prowadzonych przez inne zespoły poprawa snu miała niewielkie znaczenie kliniczne. W pilotażu u 7 pacjentów z przewlekłym bólem poziom bólu spadł u 6 osób.
Jak szybko i jak długo działał w badaniach u ludzi?
Sen pojawiał się po około godzinie od podania, a działanie trwało do 20 godzin. U osób z bezsennością pełną normalizację snu uzyskano po czterech kolejnych iniekcjach. W badaniu z 1986 roku u osób w średnim wieku poprawa utrzymywała się przez tydzień po odstawieniu.
Czy wiek ma znaczenie?
Bardziej liczyło się nasilenie bezsenności, które u starszych było większe. W badaniu 18 osób analiza regresji pokazała, że siła działania DSIP wiązała się ze stopniem wyjściowego zaburzenia snu. U osób w wieku 60–83 lat zaburzenie snu było na początku dwukrotnie cięższe, efekt bezpośredni był większy, a pełną normalizację uzyskano dopiero po tygodniu obserwacji.
Jak DSIP może działać na neurony?
Autorzy badania na szczurach sugerują udział receptorów NMDA. Wcześniejsza mikroiontoforeza DSIP zapobiegała wzrostowi aktywności neuronów wywołanemu glutaminianem, a po podaniu MK-801, blokera tych receptorów, mniej neuronów reagowało na DSIP.
Czy DSIP badano w bólu?
Tak, w pilotażowym badaniu u 7 pacjentów z migreną i bólami głowy naczynioruchowymi, szumami usznymi lub psychogennymi napadami bólu. Poziom bólu istotnie spadł u 6 z 7 osób po dożylnym DSIP, a jednocześnie zmniejszyły się objawy depresyjne. Wynik porównano z okresem wyjściowym, bez grupy kontrolnej.
Co wiadomo o bezpieczeństwie?
W pięciu badaniach u ludzi z dożylnymi iniekcjami tolerancję opisano jako dobrą, a powolne wstrzyknięcie okazało się niezbędne. Badania były małe i krótkie (18 osób przez dwa tygodnie, 7 osób w pilotażu bólu), więc nie pokazują rzadkich ani odległych działań niepożądanych. Nie ma danych o stosowaniu w ciąży, podczas karmienia piersią ani u dzieci.