W skrócie
Pinealon to syntetyczny tripeptyd (Glu-Asp-Arg, w skrócie EDR), badany głównie pod kątem ochrony komórek nerwowych i funkcji poznawczych. Według autorów badań ogranicza gromadzenie wolnych rodników w komórkach nerwowych i może oddziaływać bezpośrednio z DNA. W hodowlach komórek zmniejszał martwicę, a u potomstwa szczurów z eksperymentalną hiperhomocysteinemią w ciąży poprawiał uczenie się i orientację przestrzenną.
Co to jest
Pinealon to tripeptyd zbudowany z kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego i argininy (Glu-Asp-Arg). Opracowała go grupa Vladimira Khavinsona w petersburskim Instytucie Bioregulacji i Gerontologii. Należy do krótkich bioregulatorów peptydowych, czyli peptydów z kilku aminokwasów badanych jako regulatory aktywności genów.
Jak działa
Stres oksydacyjny, czyli nadmiar reaktywnych form tlenu (ROS), uszkadza komórki nerwowe i prowadzi do ich śmierci. W hodowlach komórek ziarnistych móżdżku, neutrofili i komórek PC12 pinealon zależnie od dawki ograniczał gromadzenie ROS i zmniejszał martwicę komórek. Autorzy sądzą, że peptyd może też oddziaływać bezpośrednio z genomem: znakowany pinealon wnikał do jądra komórek HeLa, a w badaniach in vitro wiązał się z sekwencjami CNG i CAG w krótkich odcinkach DNA.
W jakim kierunku się go bada
- Ochrona neuronów
- Stres oksydacyjny
- Uczenie i pamięć
- Niedotlenienie mózgu
- Starzenie mózgu
Dawkowanie
- Dawka
- 1 mg
- Zakres
- 0,2–1 mg
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 10–20 dni
Co pokazały badania
- Badania u ludzi
W badaniu 32 osób w wieku 41–83 lat z wielochorobowością i zespołem organicznym mózgu w remisji pinealon i vesugen poprawiały wskaźniki wieku biologicznego, przy czym vesugen działał wyraźniej. [9]
- Badania na zwierzętach
U potomstwa szczurów z eksperymentalną hiperhomocysteinemią w ciąży pinealon podany ciężarnym samicom poprawił orientację przestrzenną i uczenie się młodych oraz zmniejszył gromadzenie ROS i liczbę martwiczych neuronów móżdżku. [5]
- Badania na zwierzętach
W labiryncie wodnym Morrisa pinealon poprawiał uczenie się zarówno młodych, jak i starych szczurów, a efekt był wyraźniejszy niż po Cortexinie. [12]
- Badania na zwierzętach
U starych szczurów podanie pinealonu lub Cortexinu przed zamknięciem tętnic szyjnych zwiększyło przeżywalność zwierząt. [11]
- Badania na zwierzętach
U 18-miesięcznych szczurów w modelach ostrej hipoksji i łagodnej hipotermii Cortexin silniej niż pinealon wpływał na procesy wolnorodnikowe i aktywność kaspazy 3 w mózgu. [8]
- Hodowle komórek i tkanek
W hodowlach komórek ziarnistych móżdżku, neutrofili i komórek PC12 pinealon zależnie od dawki ograniczał gromadzenie ROS i zmniejszał martwicę komórek. [4]
- Hodowle komórek i tkanek
W starzejących się hodowlach komórek kory mózgu pinealon stymulował ekspresję serotoniny. [10]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
Pinealon jest syntetycznym tripeptydem o sekwencji Glu-Asp-Arg (EDR), opracowanym w Instytucie Bioregulacji i Gerontologii w Sankt Petersburgu w grupie Vladimira Khavinsona. Peptyd ten należy do klasy krótkich bioregulatorów peptydowych, czyli peptydów z kilku aminokwasów badanych jako regulatory aktywności genów [1].
W badaniach pinealon ocenia się przede wszystkim jako peptyd chroniący komórki nerwowe. W hodowlach komórek ograniczał gromadzenie reaktywnych form tlenu i martwicę [4], a w doświadczeniach z niedotlenieniem prenatalnym zwiększał odporność neuronów na stres hipoksyjny [14].
Zainteresowanie pinealonem wynika także z badań nad starzeniem: w starzejących się hodowlach komórek kory mózgu pobudzał ekspresję serotoniny [10], a w labiryncie wodnym Morrisa poprawiał uczenie się młodych i starych szczurów [12]. Niniejszy artykuł stanowi przegląd aktualnych danych na temat mechanizmów działania pinealonu oraz badań przedklinicznych i klinicznych.
Kluczowe ustalenia
- W hodowlach komórek ziarnistych móżdżku, neutrofili i komórek PC12 zależnie od dawki ograniczał gromadzenie ROS i zmniejszał martwicę komórek [4]
- W doświadczeniach z niedotlenieniem prenatalnym zwiększał odporność neuronów na stres hipoksyjny [14], a w modelach choroby Alzheimera zapobiegał utracie kolców dendrytycznych [6]
- W starzejących się hodowlach komórek kory mózgu pobudzał ekspresję serotoniny [10]
- Znakowany pinealon wnikał do jądra komórek HeLa i wiązał się in vitro z oligonukleotydami z sekwencjami CNG i CAG, co autorzy uznają za możliwy mechanizm epigenetyczny [2]
- W badaniu u ludzi (32 osoby w wieku 41–83 lat) autorzy opisali poprawę wskaźników wieku biologicznego, wyraźniejszą po vesugenie niż po pinealonie [9]
Mechanizm działania
Neuroprotekcja i ochrona przed stresem oksydacyjnym
Głównym mechanizmem działania pinealonu jest ochrona neuronów przed uszkodzeniami wywołanymi reaktywnymi formami tlenu (ROS). Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych oraz w fizjologicznym starzeniu ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do uszkodzenia lipidów błonowych, białek i DNA mitochondrialnego.
Pinealon przeciwdziała tym procesom na kilku poziomach. Na poziomie molekularnym peptyd pobudza syntezę endogennych enzymów antyoksydacyjnych: w hodowli neuronów móżdżku szczura opisano wzrost ich syntezy [7], a modelowanie molekularne wskazało w promotorze genu dysmutazy ponadtlenkowej 2 (SOD2) miejsce wiązania peptydu [6].
W hodowlach komórek ziarnistych móżdżku, neutrofili i komórek PC12 pinealon zależnie od dawki ograniczał gromadzenie ROS i zmniejszał martwicę komórek mierzoną testem z jodkiem propidyny [4]. U starych szczurów w modelu ostrej hipoksji autorzy opisali też wpływ pinealonu na aktywność kaspazy 3 w mózgu oraz na stężenie interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów (TNF) we krwi; autorzy wnioskują, że w hipoksji pinealon sprzyja zmniejszeniu reakcji neurozapalnych [13].
Modulacja układu serotoninergicznego
W starzejących się hodowlach komórek kory mózgu pinealon stymulował ekspresję serotoniny, a modelowanie molekularne wskazało w genie hydroksylazy tryptofanu (TPH), enzymu limitującego syntezę serotoniny, sekwencję komplementarną do peptydu [10].
Regulacja epigenetyczna ekspresji genów
Fedoreyeva i wsp. wykazali in vitro, że krótkie peptydy, w tym pinealon, bezpośrednio oddziałują z DNA; według autorów takie wiązanie może epigenetycznie wpływać na aktywność genów. Pinealon wnikał do jądra komórek HeLa i wiązał się preferencyjnie z oligonukleotydami zawierającymi sekwencje CNG i CAG [2]. Modelowanie molekularne wskazało dla EDR miejsca wiązania w promotorach genów CASP3, NES, GAP43, APOE, SOD2, PPARA, PPARG i GDX1 [6].
Na tej podstawie autorzy stawiają hipotezę, że EDR wnika do komórek i wiąże się z histonami lub kwasami rybonukleinowymi, a przez to może zmieniać syntezę białek proapoptotycznych (kaspaza 3, p53) i białek układu antyoksydacyjnego (SOD2, GPX1) [7].
Przegląd badań
Badanie u ludzi
W badaniu wzięły udział 32 osoby w wieku 41–83 lat z wielochorobowością i zespołem organicznym mózgu w remisji; oceniano pinealon i vesugen jako czynniki wpływające na wiek biologiczny. Streszczenie nie podaje projektu badania ani grupy porównawczej. Autorzy opisali działanie anaboliczne oraz poprawę wskaźników wieku biologicznego, wyraźniejszą po vesugenie niż po pinealonie [9].
Neuroprotekcja w modelach zwierzęcych
U starych szczurów w modelu zamknięcia tętnic szyjnych podanie pinealonu lub Cortexinu przed zabiegiem zwiększyło przeżywalność zwierząt. Po pinealonie zwiększył się czas snu behawioralnego, a zmniejszyły się zachowania orientacyjno-poznawcze, motywacyjne i sprawność motoryczna; aktywność kaspazy 3 umiarkowanie wzrosła [11].
U potomstwa szczurów z eksperymentalną hiperhomocysteinemią wywołaną metioniną w ciąży pinealon podany ciężarnym samicom poprawił orientację przestrzenną i uczenie się młodych oraz zmniejszył gromadzenie ROS i liczbę martwiczych komórek w neuronach móżdżku wyizolowanych od potomstwa [5].
U 18-miesięcznych szczurów w modelach ostrej hipoksji hipobarycznej i łagodnej hipotermii Cortexin silniej niż pinealon wpływał na procesy wolnorodnikowe i aktywność kaspazy 3 w mózgu. Oba preparaty zwiększały w mózgu poziom mediatora adrenergicznego w hipoksji, a w korze mózgu poziom serotoniny w hipotermii [8].
Niedotlenienie i ekscytotoksyczność
Nadmierna aktywacja receptorów glutaminianowych (ekscytotoksyczność) jest jednym z mechanizmów uszkodzenia neuronów w udarze, urazie mózgu i chorobach neurodegeneracyjnych. W modelu niedotlenienia płodowego zdolność pinealonu do zwiększania odporności neuronów na stres hipoksyjny wiązano ze stymulacją wewnętrznego układu enzymów antyoksydacyjnych i, być może, z ograniczaniem ekscytotoksycznego działania N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) [14].
Wpływ na funkcje poznawcze
W labiryncie wodnym Morrisa pinealon poprawiał uczenie się zarówno młodych, jak i starych szczurów, a efekt był wyraźniejszy niż po Cortexinie. Autorzy opisali też regionalne zmiany aktywności i zawartości kaspazy 3 w korze mózgu i pniu mózgu młodych i starych szczurów pod wpływem peptydów [12].
Dawkowanie
Dawkowanie raportowane przez użytkowników
Zestawiliśmy relacje 31 użytkowników Reddita, którzy opisali własne stosowanie pinealonu (m.in. r/Peptides i r/Nootropics, 2018–2026); każdą osobę liczymy raz. Jedna osoba przyjmowała go doustnie (10–20 mg raz lub dwa razy dziennie), a jedna donosowo (około 200 mg surowego proszku, bez podanego schematu). O zastrzyku napisało 15 osób (10 podało wprost, że podskórnie), a 14 nie podało drogi podania; liczymy je razem z zastrzykami, bo inną drogę wskazały tylko 2 osoby. Tabela obejmuje te 29 relacji.
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka na jedno podanie | 1 mg (11 osób) | 0,2–1 mg (20 z 29 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie (21 z 23 osób, które ją podały) | Pojedyncze osoby: co 3 dni albo jednorazowo |
| Droga podania | Zastrzyk, najczęściej podskórny | — |
| Czas stosowania | 20 dni (7 osób); podało go 10 z 29 osób | 10–20 dni (10 z 10 osób) |
Poniżej 0,2 mg przyjmowały 2 osoby (około 0,045 mg jednorazowo i 0,1 mg), a powyżej 1 mg — 7 osób (1,5 mg, 2,5 mg, 5 mg u czterech osób i 10 mg). Poza przedziałem 10–20 dni nikt nie podał czasu stosowania.
To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.
Profil bezpieczeństwa
W badaniu u ludzi (32 osoby w wieku 41–83 lat z wielochorobowością i zespołem organicznym mózgu w remisji; oceniano pinealon i vesugen) autorzy stwierdzili aktywność prooksydacyjną w pomiarze chemiluminescencji oraz spadek liczby komórek CD34+ (wielopotencjalnych komórek krwiotwórczych), który uznali za istotne hamowanie hemopoezy. Pinealon i vesugen nie zmieniały stopnia kondensacji chromatyny. Streszczenie pracy nie rozdziela wszystkich tych wyników między oba peptydy [9].
Brak danych o stosowaniu u dzieci, w ciąży i w okresie karmienia piersią.
Perspektywy
Pinealon jest badany jako potencjalne narzędzie w neuroprotekcji i ochronie funkcji poznawczych w procesie starzenia. Dotychczasowe prace porównawcze zestawiają go z Cortexinem i vesugenem i dają wyniki rozbieżne w zależności od modelu i mierzonego punktu końcowego.
Grupa, która opracowała pinealon, jako kierunek dalszych prac wskazuje epigenetyczne mechanizmy działania ultrakrótkich peptydów w chorobie Alzheimera, w tym ich możliwe oddziaływanie z histonami i elementami regulatorowymi DNA [3].
Drugim kierunkiem jest sprawdzenie, czy poprawa uczenia się obserwowana u starych szczurów [12] ma odpowiednik u osób starszych.
Bibliografia
- Khavinson VKh, Linkova NS, Tarnovskaya SI. Short peptides regulate gene expression. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016;162(2):288–292. DOI: 10.1007/s10517-016-3596-7
- Fedoreyeva LI, Kireev II, Khavinson VKh, Vanyushin BF. Penetration of short fluorescence-labeled peptides into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA. Biochemistry (Moscow). 2011;76(11):1210–1219. DOI: 10.1134/S0006297911110022
- Ilina A, Khavinson VKh, Linkova NS, Petukhov M. Neuroepigenetic mechanisms of action of ultrashort peptides in Alzheimer's disease. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(8):4259. DOI: 10.3390/ijms23084259
- Khavinson V, Ribakova Y, Kulebiakin K, Vladychenskaya E, Kozina L, Arutjunyan A, Boldyrev A. Pinealon increases cell viability by suppression of free radical levels and activating proliferative processes. Rejuvenation Research. 2011;14(5):535–541. DOI: 10.1089/rej.2011.1172
- Arutjunyan A, Kozina L, Stvolinskiy S, Bulygina Y, Mashkina A, Khavinson V. Pinealon protects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2012;5(2):179–185. PMID: 22567179
- Khavinson V, Ilina A, Kraskovskaya N, Linkova N, Kolchina N, Mironova E, Erofeev A, Petukhov M. Neuroprotective effects of tripeptides-epigenetic regulators in mouse model of Alzheimer's disease. Pharmaceuticals. 2021;14(6):515. DOI: 10.3390/ph14060515
- Khavinson V, Linkova N, Kozhevnikova E, Trofimova S. EDR peptide: possible mechanism of gene expression and protein synthesis regulation involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Molecules. 2020;26(1):159. DOI: 10.3390/molecules26010159
- Mendzheritsky AM, Karantysh GV, Ryzhak GA, Prokofiev VN. Pinealon and Cortexin influence on behavior and neurochemical processes in 18-month aged rats within hypoxia and hypothermia. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2015;28(3):532–539. PMID: 28509493
- Meshchaninov VN, Tkachenko EL, Zharkov SV, Gavrilov IV, Katyreva IuE. Effect of synthetic peptides on aging of patients with chronic polymorbidity and organic brain syndrome of the central nervous system in remission. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2015;28(1):62–67. PMID: 26390612
- Khavinson VKh, Lin'kova NS, Tarnovskaya SI, Umnov RS, Elashkina EV, Durnova AO. Short peptides stimulate serotonin expression in cells of brain cortex. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014;157(1):77–80. DOI: 10.1007/s10517-014-2496-y
- Mendzheritskii AM, Karantysh GV, Ivonina KO. Effects of introduction of short peptides before carotid artery occlusion on behaviour and caspase-3 activity in the brain of old rats. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2011;24(1):74–79. PMID: 21809624
- Mendzheritskii AM, Karantysh GV, Abramchuk VA, Ryzhak GA. Effect of peptide geroprotectors on the navigation system learning and caspase-3 in brain structures in rats of different age. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2013;26(2):252–257. PMID: 28976148
- Mendzheritskii AM, Karantysh GV, Ryzhak GA, Demianenko SV. Regulation of content of cytokines in blood serum and of caspase-3 activity in brains of old rats in model of sharp hypoxic hypoxia with Cortexin and Pinealon. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2014;27(1):94–97. PMID: 25051764
- Kozina LS. Investigation of antihypoxic properties of short peptides. Advances in Gerontology (Uspekhi Gerontologii). 2008;21(1):61–67. PMID: 18546825
Najczęstsze pytania
Czym jest pinealon?
Pinealon to syntetyczny tripeptyd Glu-Asp-Arg (EDR), opracowany przez grupę Vladimira Khavinsona w Sankt Petersburgu. Bada się go przede wszystkim pod kątem ochrony komórek nerwowych przed stresem oksydacyjnym i wpływu na uczenie się.
Jak pinealon działa według badań?
W hodowlach komórek nerwowych i neutrofili ograniczał gromadzenie wolnych rodników i zmniejszał martwicę komórek. Znakowany pinealon wnikał też do jądra komórek HeLa, a w badaniach in vitro wiązał się z wybranymi sekwencjami DNA, co autorzy uznają za możliwy mechanizm wpływu na geny.
Czy pinealon badano u ludzi?
Tak. W badaniu obejmującym 32 osoby w wieku 41–83 lat z wielochorobowością i zespołem organicznym mózgu w remisji pinealon i vesugen poprawiały wskaźniki wieku biologicznego, a vesugen działał wyraźniej. Streszczenie nie rozdziela wszystkich wyników między oba peptydy.
Co pokazały badania na zwierzętach?
U potomstwa szczurów z eksperymentalną hiperhomocysteinemią w ciąży pinealon poprawiał uczenie się i orientację przestrzenną młodych. W labiryncie Morrisa poprawiał uczenie się młodych i starych szczurów, wyraźniej niż Cortexin. W modelach hipoksji i hipotermii u starych szczurów silniej niż pinealon na procesy wolnorodnikowe w mózgu działał Cortexin.
Czy pinealon wpływa na serotoninę?
W starzejących się hodowlach komórek kory mózgu pinealon stymulował ekspresję serotoniny. Modelowanie molekularne wskazało w genie enzymu TPH sekwencję komplementarną do peptydu. U 18-miesięcznych szczurów w modelu łagodnej hipotermii pinealon, podobnie jak Cortexin, zwiększał poziom serotoniny w korze mózgu.
Co wiadomo o bezpieczeństwie?
W badaniu u ludzi autorzy opisali aktywność prooksydacyjną w chemiluminescencji i spadek liczby komórek CD34+ we krwi, który uznali za istotne hamowanie hemopoezy, czyli tworzenia komórek krwi. Uczestnicy badania mieli 41–83 lata; brak danych u dzieci, w ciąży i w okresie karmienia piersią.