KPV (Lys-Pro-Val) — trójpeptyd przeciwzapalny z alfa-MSH

Wprowadzenie

KPV (Lys-Pro-Val) to trójpeptyd stanowiący C-końcowy fragment hormonu alfa-melanocytostymulującego (α-MSH). Alfa-MSH jest trzynastoaminokwasowym peptydem produkowanym przez przysadkę mózgową, keratynocyty, monocyty oraz komórki nabłonka jelitowego, znanym od dekad ze swoich właściwości przeciwzapalnych i immunomodulujących. Badania prowadzone od lat 80. XX wieku wykazały, że to właśnie krótki tripeptydowy fragment KPV odpowiada za znaczną część aktywności przeciwzapalnej całej cząsteczki α-MSH.

Co czyni KPV szczególnie interesującym z perspektywy nauk biomedycznych, to jego zdolność do hamowania kluczowego szlaku zapalnego NF-κB bez konieczności wiązania się z klasycznymi receptorami melanokortynowymi (MCR). W przeciwieństwie do pełnodługościowego α-MSH, który działa głównie poprzez receptory MC1R-MC5R, KPV wykorzystuje alternatywne mechanizmy wnikania do komórek — w tym transporter peptydowy PepT1 w nabłonku jelitowym. Ta unikalna właściwość czyni go obiecującym kandydatem w kontekście chorób zapalnych jelit (IBD), w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna.

Tripeptyd KPV przyciąga rosnącą uwagę badaczy ze względu na korzystny profil farmakologiczny — małą masę cząsteczkową (358 Da), stabilność i zdolność do penetracji bariery nabłonkowej jelita. W niniejszym artykule przedstawiamy aktualny stan wiedzy na temat mechanizmów działania, wyników badań przedklinicznych i klinicznych oraz perspektyw terapeutycznych tego fascynującego peptydu.

---

Kluczowe ustalenia

• KPV hamuje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, jednego z głównych regulatorów odpowiedzi zapalnej
• Trójpeptyd jest transportowany do wnętrza komórek nabłonka jelitowego poprzez transporter PepT1 (SLC15A1)
• W modelach zwierzęcych zapalenia jelita grubego indukowanego DSS wykazuje silne działanie ochronne i terapeutyczne
• KPV zmniejsza ekspresję prozapalnych cytokin: TNF-α, IL-1β, IL-6 i IL-8
• Wykazuje właściwości wspomagające gojenie ran i regenerację nabłonka
• Działa przeciwzapalnie zarówno po podaniu ogólnoustrojowym, jak i miejscowym (w tym doustnym)
• Nie wymaga klasycznych receptorów melanokortynowych do wywierania efektu przeciwzapalnego w jelitach
• Wykazuje synergię z innymi peptydami stosowanymi w kontekście zdrowia jelit

---

Mechanizm działania

Inhibicja szlaku NF-κB

Głównym mechanizmem przeciwzapalnego działania KPV jest hamowanie aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB). W warunkach fizjologicznych NF-κB pozostaje w cytoplazmie w formie nieaktywnej, związany z białkiem inhibitorowym IκBα. Bodźce prozapalne — takie jak lipopolisacharyd (LPS), TNF-α czy IL-1β — aktywują kinazę IKK (IκB kinase), która fosforyluje IκBα, prowadząc do jego degradacji proteasomalnej i uwolnienia NF-κB. Wolny NF-κB translokuje do jądra komórkowego, gdzie aktywuje transkrypcję setek genów prozapalnych.

KPV bezpośrednio hamuje ten kaskadowy proces na poziomie kinazy IKK, zapobiegając fosforylacji i degradacji IκBα. Skutkiem tego jest zatrzymanie NF-κB w cytoplazmie i dramatyczne zmniejszenie ekspresji genów prozapalnych. Badania Dalmasso i współpracowników (2008) wykazały, że KPV zmniejsza aktywność NF-κB o ponad 70% w komórkach nabłonka jelitowego stymulowanych TNF-α.

Transport przez PepT1

Jedną z najważniejszych odkryć dotyczących KPV w kontekście gastroenterologii jest identyfikacja transportera PepT1 (SLC15A1) jako głównej drogi wnikania tego trójpeptydu do komórek nabłonka jelitowego. PepT1 jest proton-zależnym transporterem di- i trójpeptydów, ekspresjonowanym na szczytowej (luminalnej) powierzchni enterocytów jelita cienkiego i — w warunkach zapalnych — również jelita grubego.

W zdrowym jelicie grubym ekspresja PepT1 jest minimalna, jednak w stanach zapalnych (takich jak IBD) dochodzi do znaczącej nadekspresji tego transportera w kolonocytach. To zjawisko ma kluczowe znaczenie kliniczne — oznacza, że KPV podany doustnie może być selektywnie absorbowany właśnie w miejscach objętych stanem zapalnym. Dalmasso i współpracownicy (2008) wykazali w eleganckim eksperymencie z użyciem myszy z nokautem genu PepT1, że przeciwzapalne działanie KPV w jelicie jest całkowicie zależne od obecności tego transportera.

Modulacja cytokin i chemokin

Po wniknięciu do komórki KPV wywiera szerokie działanie immunomodulujące. Oprócz bezpośredniego hamowania NF-κB, peptyd ten zmniejsza produkcję kluczowych mediatorów zapalnych:

• TNF-α (czynnik martwicy nowotworów alfa) — główna cytokina prozapalna w IBD
• IL-1β (interleukina 1β) — mediator wczesnej odpowiedzi zapalnej
• IL-6 (interleukina 6) — cytokina o plejotropowym działaniu prozapalnym
• IL-8/CXCL8 — chemokina odpowiedzialna za rekrutację neutrofilów
• MCP-1/CCL2 — białko chemotaktyczne dla monocytów

Jednocześnie KPV promuje ekspresję cytokin przeciwzapalnych, w tym IL-10, przyczyniając się do przywrócenia równowagi immunologicznej w śluzówce jelita.

Mechanizm niezależny od receptorów MC

Klasyczne peptydy melanokortynowe (α-MSH, ACTH) wywierają swoje działanie przeciwzapalne głównie poprzez receptory melanokortynowe, szczególnie MC1R i MC3R. Interesujące jest, że KPV — mimo pochodzenia od α-MSH — nie wykazuje istotnego powinowactwa do tych receptorów. Jego działanie w komórkach nabłonkowych jelita jest w pełni niezależne od sygnalizacji MCR, co potwierdzono w eksperymentach z antagonistami tych receptorów (agouti signaling protein) oraz w liniach komórkowych pozbawionych ekspresji MCR. Ten niezależny mechanizm działania sugeruje, że KPV może stanowić nową klasę czynników przeciwzapalnych o unikalnym profilu farmakologicznym.

---

Przegląd badań

Zapalenie jelit i modele IBD

Przełomowa praca Dalmasso i współpracowników opublikowana w Journal of Clinical Investigation (2008) stanowi kamień milowy w badaniach nad KPV. W tym badaniu autorzy wykorzystali model zapalenia jelita grubego indukowanego siarczanem dekstranu sodu (DSS) u myszy — uznany model wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Myszy otrzymujące KPV doustnie wykazywały znacząco mniejsze nasilenie zapalenia, mniejszą utratę masy ciała, niższy wynik histopatologiczny (DAI — disease activity index) oraz zmniejszoną ekspresję cytokin prozapalnych w śluzówce jelita grubego w porównaniu z grupą kontrolną.

Co istotne, efekt ochronny KPV był porównywalny z działaniem pełnodługościowego α-MSH, pomimo że trójpeptyd stanowi zaledwie 23% sekwencji macierzystej cząsteczki. Eksperymenty na myszach z nokautem PepT1 potwierdziły, że wchłanianie KPV przez ten transporter jest niezbędne do uzyskania efektu terapeutycznego w jelicie.

Kannengiesser i współpracownicy badali wpływ KPV na modele zapalenia jelita grubego indukowanego kwasem trinitrobenzenosulfonowym (TNBS) — model bardziej zbliżony do choroby Leśniowskiego-Crohna. Również w tym modelu KPV wykazywał istotne działanie przeciwzapalne, zmniejszając infiltrację neutrofilów (mierzoną aktywnością mieloperoksydazy) oraz ekspresję cytokin Th1.

Gojenie ran i regeneracja nabłonka

Brzoska i współpracownicy w serii publikacji dokumentowali wpływ peptydów melanokortynowych, w tym fragmentu KPV, na procesy gojenia ran. KPV stymuluje migrację i proliferację keratynocytów — kluczowe etapy reepitelializacji ran skórnych. Peptyd ten promuje również produkcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym kolagenu typu I i fibronektyny, przez fibroblasty.

W modelu ran skórnych u myszy miejscowe zastosowanie KPV przyśpieszało zamykanie ran o 30-40% w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten był związany ze zmniejszeniem lokalnego stanu zapalnego oraz przyspieszeniem fazy proliferacyjnej gojenia.

Badania in vitro na liniach komórkowych

Liczne badania na liniach komórkowych nabłonka jelitowego (Caco-2, HT-29, T84) potwierdziły zdolność KPV do hamowania odpowiedzi zapalnej indukowanej przez TNF-α, IL-1β i LPS. W komórkach Caco-2 — uznanym modelu enterocytów ludzkich — KPV w stężeniach nanomolowych hamował translokację NF-κB do jądra, zmniejszał ekspresję COX-2 (cyklooksygenazy 2) oraz produkcję prostaglandyny E2 (PGE2).

Badania na ludzkich makrofagach wykazały, że KPV hamuje produkcję tlenku azotu (NO) przez indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS) oraz zmniejsza generowanie reaktywnych form tlenu (ROS), co wskazuje na dodatkowe mechanizmy ochronne przed stresem oksydacyjnym towarzyszącym zapaleniu.

Dermatologia i stany zapalne skóry

Peptydy melanokortynowe od dawna budzą zainteresowanie dermatologów ze względu na ich rolę w regulacji pigmentacji i zapalenia skóry. KPV badano w kontekście atopowego zapalenia skóry (AZS), łuszczycy oraz fotodermatoz. W modelach in vitro KPV hamował aktywację kertynocytów indukowaną promieniowaniem UV i cytokinami Th2, zmniejszając produkcję chemokin odpowiedzialnych za rekrutację eozynofilów i limfocytów T do skóry.

---

Dawkowanie i protokoły

Typowe dawkowanie

W dostępnej literaturze badawczej oraz protokołach klinicznych stosuje się następujące zakresy dawek KPV:

• Podanie podskórne: 200–500 mcg dziennie, najczęściej w jednej dawce dobowej
• Podanie doustne (formy kapsułkowane): 200–500 mcg, zwykle na czczo dla optymalizacji wchłaniania przez PepT1
• Protokoły złożone: KPV bywa łączony z innymi peptydami wspierającymi zdrowie jelit, w dawkach 200–300 mcg w ramach kuracji wielopeptydowej
• Czas trwania kuracji: typowo 4–8 tygodni, z możliwością powtórzenia po przerwie

Dawkowanie powinno być dostosowane indywidualnie w oparciu o cel terapeutyczny i odpowiedź kliniczną. Niższa masa cząsteczkowa KPV (358 Da) i wysoka biodostępność pozwalają na skuteczne działanie już przy stosunkowo niskich dawkach.

Podanie

KPV może być podawany kilkoma drogami:

• Iniekcja podskórna — najczęściej stosowana metoda, zapewniająca dobrą biodostępność ogólnoustrojową. Preferowane miejsca iniekcji to okolica brzuszna i udo.
• Podanie doustne — szczególnie interesujące w kontekście chorób jelitowych. Dzięki transportowi przez PepT1, KPV podany doustnie może osiągać terapeutyczne stężenia bezpośrednio w śluzówce jelitowej. Formy dojelitowe (kapsułki z opóźnionym uwalnianiem) są przedmiotem intensywnych badań.
• Podanie miejscowe — w kontekście dermatologicznym (kremy, żele) do zastosowań skórnych.

Przechowywanie zrekonstytucowanego roztworu KPV wymaga temperatury 2–8°C, a stabilność peptydu w roztworze wynosi zazwyczaj 3–4 tygodnie.

---

Profil bezpieczeństwa

KPV charakteryzuje się bardzo korzystnym profilem bezpieczeństwa, co jest zgodne z obserwacjami dotyczącymi endogennych peptydów melanokortynowych. Jako naturalny fragment α-MSH — hormonu produkowanego fizjologicznie przez organizm ludzki — KPV nie wykazuje immunogenności ani toksyczności ogólnoustrojowej w badanych dawkach.

W badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych nie obserwowano istotnych działań niepożądanych nawet przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne. Najczęściej raportowane efekty uboczne w zastosowaniach klinicznych obejmują:

• Łagodne zaczerwienienie w miejscu iniekcji (przejściowe, ustępujące samoistnie)
• Sporadycznie łagodne zmęczenie w pierwszych dniach stosowania
• Rzadko — niewielkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe przy podaniu doustnym

Krótka sekwencja aminokwasowa (zaledwie 3 aminokwasy) praktycznie eliminuje ryzyko reakcji immunologicznych. KPV nie wykazuje działania mutagennego ani teratogennego w dostępnych badaniach toksykologicznych.

---

Perspektywy

Badania nad KPV wkraczają w ekscytującą fazę rozwoju. Kilka kierunków badawczych zasługuje na szczególną uwagę:

Nowe systemy dostarczania. Intensywnie rozwijane są nanocząsteczkowe systemy dostarczania KPV do jelita, w tym nanocząstki kwasu hialuronowego oraz liposomy celowane na regiony objęte stanem zapalnym. Badania grupy Xiao i współpracowników (2020) nad hydrożelowymi nanocząstkami obciążonymi KPV wykazały zwiększoną retencję peptydu w śluzówce jelita grubego i przedłużone działanie przeciwzapalne w porównaniu z wolnym peptydem.

Terapia kombinowana w IBD. Trwają prace nad protokołami łączącymi KPV z innymi czynnikami mukoprotekcyjnymi i regeneracyjnymi. Synergia z probiotykami i prebiotykami stanowi szczególnie obiecujący kierunek, biorąc pod uwagę wpływ KPV na barierę nabłonkową jelita i modulację mikrobiomu.

Neuroprotekcja i oś jelito-mózg. Wstępne doniesienia sugerują, że przeciwzapalne działanie KPV w jelitach może mieć pozytywne konsekwencje dla osi jelitowo-mózgowej, co otwiera perspektywy badań w kontekście chorób neurodegeneracyjnych związanych z zapaleniem jelitowym.

Dermatologia precyzyjna. Rozwój formulacji transdermalnych i celowanych preparatów dermatologicznych z KPV może otworzyć nowe możliwości w leczeniu chorób zapalnych skóry, uzupełniając istniejące opcje terapeutyczne.

Rosnąca liczba publikacji naukowych (ponad 150 prac w PubMed dotyczących KPV i peptydów melanokortynowych w kontekście zapalenia) potwierdza żywe zainteresowanie środowiska badawczego tym trójpeptydem. Jego unikalna zdolność do celowanego działania przeciwzapalnego w jelitach, korzystny profil bezpieczeństwa oraz mała masa cząsteczkowa ułatwiająca formulację czynią KPV jednym z najbardziej obiecujących peptydów w gastroenterologii i medycynie regeneracyjnej.

---

Bibliografia

1. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HTT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008;134(1):166-178. doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026

2. Brzoska T, Luger TA, Maaser C, Abels C, Böhm M. α-Melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews. 2008;29(5):581-602. doi:10.1210/er.2007-0027

3. Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases. 2008;14(3):324-331. doi:10.1002/ibd.20334

4. Luger TA, Brzoska T. α-MSH related peptides: a new class of anti-inflammatory and immunomodulating drugs. Annals of the Rheumatic Diseases. 2007;66(Suppl 3):iii52-iii55. doi:10.1136/ard.2007.079780

5. Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Orally targeted delivery of tripeptide KPV via hyaluronic acid-functionalized nanoparticles efficiently alleviates ulcerative colitis. Molecular Therapy. 2017;25(7):1628-1640. doi:10.1016/j.ymthe.2016.11.020

6. Böhm M, Luger TA. Melanocortins in fibroblast biology — current update and future perspective for dermatology. Experimental Dermatology. 2004;13(Suppl 4):16-21. doi:10.1111/j.1600-0625.2004.00256.x

7. Catania A, Gatti S, Colombo G, Lipton JM. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacological Reviews. 2004;56(1):1-29. doi:10.1124/pr.56.1.1

8. Maaser C, Kannengiesser K, Kucharzik T. Role of the melanocortin system in inflammation. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006;1072:123-134. doi:10.1196/annals.1326.016