GHK-Cu (Peptyd Miedziowy) — tripeptyd regeneracyjny i modulujący ekspresję genów

Wprowadzenie

GHK-Cu (glicylo-L-histydylo-L-lizyna:miedź(II)) to naturalnie występujący tripeptyd tworzący kompleks z jonem miedzi(II), obecny w ludzkiej plazmie, ślinie, moczu oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Odkryty w 1973 roku przez Lorena Pickarta podczas badań nad wpływem osocza krwi na funkcję hepatocytów, GHK-Cu stał się jednym z najintensywniej badanych peptydów w kontekście regeneracji tkanek, anti-aging i modulacji ekspresji genów.

Pickart zaobserwował, że osocze krwi osób młodych (20-25 lat) stymulowało syntezę białek w starzejących się hepatocytach znacznie silniej niż osocze osób starszych (60-80 lat). Systematyczna frakcjonacja młodego osocza doprowadziła do izolacji tripeptydu GHK jako głównego czynnika odpowiedzialnego za tę różnicę. Późniejsze badania wykazały, że fizjologicznie aktywną formą jest kompleks GHK z jonem Cu²⁺, tworzący się spontanicznie w obecności śladowych ilości miedzi.

Stężenie GHK-Cu w osoczu ludzkim wynosi około 200 ng/ml (10⁻¹⁰ M) u osób młodych i spada do około 80 ng/ml po 60. roku życia — redukcja o 60%. Ten spadek koreluje z pogorszeniem zdolności regeneracyjnych organizmu, zwolnieniem gojenia ran, utratą gęstości kolagenu w skórze i postępującymi zmianami starczenymi. Co niezwykłe, analiza genomowa wykazała, że GHK-Cu moduluje ekspresję ponad 4000 genów ludzkich — około 31% genomu — przesuwając wzorce ekspresji w kierunku profilu charakterystycznego dla młodych, zdrowych tkanek.

Ta unikalna zdolność do globalnej modulacji ekspresji genów, w połączeniu z bezpośrednim działaniem regeneracyjnym i doskonałym profilem bezpieczeństwa, czyni GHK-Cu jednym z najbardziej fascynujących peptydów we współczesnej biomedycynie.

---

Kluczowe ustalenia

• GHK-Cu to naturalny tripeptyd ludzki tworzący kompleks z jonem miedzi(II), obecny w osoczu, ślinie i moczu
• Stężenie w osoczu spada o ~60% z wiekiem, korelując ze spadkiem zdolności regeneracyjnych
• Moduluje ekspresję ponad 4000 genów, przesuwając profil ekspresji w kierunku wzorca młodych tkanek
• Stymuluje syntezę kolagenu I, III i V, elastyny, proteoglikanów i glikozaminoglikanów
• Silnie promuje angiogenezę i rekrutację komórek macierzystych do miejsc uszkodzeń
• Hamuje nadmierną aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP), chroniąc macierz zewnątrzkomórkową
• Wykazuje działanie przeciwutleniające poprzez indukcję dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i ferytyny
• Dostępny zarówno w formie miejscowej (kosmetyki, preparaty dermatologiczne) jak i systemowej (iniekcje)
• Stymuluje wzrost włosów poprzez aktywację komórek macierzystych mieszka włosowego

---

Mechanizm działania

Modulacja ekspresji genów

Najbardzej rewolucyjnym aspektem biologii GHK-Cu jest jego zdolność do globalnej modulacji ekspresji genów. Analizy przy użyciu Connectivity Map (cmap) — bazy danych profili ekspresji genów Broad Institute — przeprowadzone przez Pickarta i Margolinę (2018) wykazały, że GHK-Cu wpływa na ekspresję 4232 genów ludzkich, co stanowi około 31% całego genomu.

Kluczowe obserwacje dotyczące modulacji genowej:

Geny naprawy DNA. GHK-Cu aktywuje 47 genów związanych z naprawą DNA, w tym geny szlaku BER (base excision repair), NER (nucleotide excision repair) i MMR (mismatch repair). Jednocześnie hamuje ekspresję 5 genów promujących uszkodzenia DNA.

Geny przeciwutleniające. Peptyd indukuje ekspresję kluczowych enzymów antyoksydacyjnych: dysmutazy ponadtlenkowej (SOD1, SOD2, SOD3), katalazy, peroksydazy glutationowej i transferyny. Jednocześnie hamuje ekspresję genów prooksydacyjnych.

Geny macierzy zewnątrzkomórkowej. GHK-Cu stymuluje ekspresję genów kolagenu (COL1A1, COL3A1, COL5A1), elastyny (ELN), dekoryny, biglykanu oraz enzymów sieciujących macierz (lizylooksydaza, LOX). To tłumaczy jego zdolność do odbudowy struktury skóry i tkanek łącznych.

Geny stanu zapalnego. Peptyd hamuje ekspresję prozapalnych cytokin (IL-6, IL-8, TNF-α) i chemokin, jednocześnie promując ekspresję czynników przeciwzapalnych (TGF-β3 — izoforma antyfibrotyczna, IL-10).

Geny supresorowe nowotworów. GHK-Cu aktywuje 42 geny supresorowe nowotworów (m.in. p53, PTEN, BRCA1) i hamuje ekspresję 65 genów promujących nowotworzenie, co wskazuje na potencjalne działanie przeciwnowotworowe.

Synteza kolagenu i macierzy zewnątrzkomórkowej

GHK-Cu bezpośrednio stymuluje fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu — głównego białka strukturalnego skóry, kości, ścięgien i naczyń krwionośnych. Mechanizm obejmuje:

• Aktywację szlaku TGF-β/Smad prowadzącą do zwiększenia transkrypcji genów kolagenowych
• Stymulację produkcji proteoglikanów (dekoryna, wersykan) i glikozaminoglikanów (kwas hialuronowy, siarczan dermatanu)
• Regulację równowagi MMP/TIMP — GHK-Cu hamuje nadmierną aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP-2, MMP-9) i jednocześnie zwiększa ekspresję ich tkankowych inhibitorów (TIMP-1, TIMP-2)
• Stymulację lizylooksydazy (LOX) — enzymu odpowiedzialnego za sieciowanie kolagenu i elastyny, nadającego macierzy wytrzymałość mechaniczną

Badania na kulturach fibroblastów ludzkich wykazały, że GHK-Cu w stężeniu 10⁻⁹ M zwiększa syntezę kolagenu o 70% w porównaniu z kontrolą.

Angiogeneza i gojenie ran

GHK-Cu jest silnym stymulatorem angiogenezy. Promuje proliferację i migrację komórek śródbłonka naczyniowego, tworzenie struktur kapilarnych oraz ekspresję VEGF i FGF-2 (fibroblast growth factor 2). W kontekście gojenia ran, te właściwości proangiogenne łączą się z:

• Rekrutacją makrofagów do łożyska rany (chemotaksja)
• Stymulacją proliferacji i migracji keratynocytów
• Promocją syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej przez fibroblasty
• Hamowaniem nadmiernego stanu zapalnego i bliznowacenia
• Aktywacją komórek macierzystych skóry

Sumarycznie, GHK-Cu koordynuje wszystkie fazy gojenia ran: zapalną, proliferacyjną i remodelowania, przyspieszając regenerację i poprawiając jakość odtworzonej tkanki.

Aktywność przeciwutleniająca

GHK-Cu wykazuje wielopoziomowe działanie przeciwutleniające:

• Indukcja enzymów antyoksydacyjnych — zwiększa ekspresję SOD (wszystkich trzech izoform), katalazy i glutationu
• Chelatacja metali przejściowych — kompleks GHK-Cu reguluje biodostępność miedzi, zapobiegając generowaniu wolnych rodników w reakcji Fentona
• Indukcja ferytyny — zwiększa ekspresję ferytyny, głównego białka magazynującego żelazo, ograniczając pulę wolnego żelaza zdolnego do generowania ROS
• Hamowanie peroksydacji lipidów — chroni błony komórkowe przed uszkodzeniem oksydacyjnym

---

Przegląd badań

Prace Pickarta — odkrywca i główny badacz

Loren Pickart prowadzi badania nad GHK-Cu od ponad pięciu dekad, stanowiąc centralną postać w tej dziedzinie. Jego kluczowe osiągnięcia obejmują:

Pickart (1973) — pierwotna identyfikacja GHK jako czynnika z młodego osocza stymulującego funkcję hepatocytów. Odkrycie to opublikowane w Biochemical and Biophysical Research Communications zapoczątkowało całą dziedzinę badań nad peptydami miedziowymi.

Pickart i Thaler (1973) — charakterystyka kompleksu GHK-Cu i wykazanie, że jon miedzi jest niezbędny dla aktywności biologicznej. Stała wiązania GHK z Cu²⁺ (log K = 16,44) wskazuje na wyjątkowo silne powinowactwo, wyższe niż większości znanych ligandów miedzi o porównywalnej wielkości.

Pickart i Margolina (2018) — przełomowa praca przeglądowa systematyzująca dane z analizy genomowej. Autorzy wykazali, że GHK-Cu moduluje ekspresję 4232 genów, z czego 2403 geny ulegały aktywacji, a 1829 hamowaniu. Profil modulacji genowej był konsekwentnie ukierunkowany na wzorce ekspresji charakterystyczne dla młodych, zdrowych tkanek.

Badania dermatologiczne i anti-aging

Abdulghani i współpracownicy (1998) przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne porównujące krem z GHK-Cu z kremem z witaminą C i kremem z kwasem retinowym u 71 kobiet w wieku 50-70 lat. Po 12 tygodniach stosowania krem z GHK-Cu wykazał statystycznie istotną poprawę w zakresie:

• Grubości skóry (pomiar ultrasonograficzny)
• Gęstości kolagenu
• Elastyczności skóry
• Redukcji zmarszczek

Wyniki były porównywalne lub lepsze niż w grupie witaminy C i retinolu, przy lepszej tolerancji.

Leyden i współpracownicy (2002) w badaniu na 41 kobietach wykazali, że krem z GHK-Cu stosowany przez 12 tygodni poprawia wygląd skóry fotostarzonej, zwiększa gęstość skóry i zmniejsza głębokość zmarszczek w ocenie klinicznej i instrumentalnej.

Gojenie ran

Mulder i współpracownicy (1994) zbadali wpływ kremów z GHK-Cu na gojenie ran przewlekłych (owrzodzenia cukrzycowe i żylne). W wieloośrodkowym badaniu obejmującym 80 pacjentów, grupa leczona GHK-Cu wykazała znacząco szybsze zamykanie ran i lepszą jakość tkanki ziarninowej w porównaniu z placebo.

Hostynek i Price (2007) w kompleksowej pracy przeglądowej podsumowali dane dotyczące gojenia ran przez peptydy miedziowe, wskazując na synergistyczne działanie GHK-Cu na wszystkie fazy procesu gojenia — od modulacji stanu zapalnego, przez stymulację proliferacji, po remodelowanie macierzy.

Wzrost włosów

Pyo i współpracownicy (2007) wykazali, że GHK-Cu stymuluje wzrost włosów poprzez aktywację szlaku Wnt/β-katenina w komórkach brodawki włosowej (dermal papilla cells). W modelu in vitro GHK-Cu w stężeniu 10⁻⁶ M zwiększał proliferację komórek brodawki włosowej o 200% i stymulował ekspresję czynników wzrostowych: VEGF, bFGF i SCF (stem cell factor).

Badania kliniczne z formulacjami miejscowymi zawierającymi GHK-Cu (lotiony, serum) wykazały znaczącą poprawę gęstości i grubości włosów po 6-12 miesiącach stosowania u pacjentów z łysieniem androgenowym.

Potencjał przeciwnowotworowy

Analiza genomowa GHK-Cu przez Pickarta i Margolinę ujawniła, że peptyd aktywuje 42 geny supresorowe nowotworów i hamuje 65 genów związanych z promocją nowotworzenia. W szczególności GHK-Cu zwiększa ekspresję kaspazy-3 (executioner caspase), p53, PTEN i BRCA1, jednocześnie hamując ekspresję BCL-2 (antyapoptotyczne) i MYC (onkogen).

Badania in vitro na liniach komórek nowotworowych (NCI-60 panel) wykazały, że GHK-Cu hamuje proliferację wybranych linii nowotworowych, w tym raka jelita grubego i raka płuca, przy stężeniach mikroMolowych. Mechanizm obejmuje indukcję apoptozy i hamowanie inwazyjności przez modulację metaloproteinaz.

---

Dawkowanie i protokoły

Typowe dawkowanie

GHK-Cu jest unikalny wśród peptydów terapeutycznych ze względu na możliwość stosowania zarówno miejscowego, jak i systemowego:

Podanie miejscowe (dermatologia, anti-aging):

• Kremy i serum: stężenie 0,01-1% GHK-Cu, stosowanie 1-2 razy dziennie
• Formulacje profesjonalne: do 3% GHK-Cu w bazach liposomalnych
• Czas stosowania: efekty widoczne po 4-8 tygodniach, optymalne po 12-24 tygodniach ciągłego stosowania

Podanie podskórne (regeneracja ogólnoustrojowa):

• 1–2 mg dziennie lub co drugi dzień
• Protokół standardowy: 1 mg dziennie przez 4–6 tygodni
• Protokół intensywny (gojenie ran): 2 mg dziennie przez 2–4 tygodnie, następnie 1 mg dziennie

Podanie intradermatalne (mezoterapia):

• 0,5–1 mg w roztworze, podawane techniką mezo w obszary celowane
• Sesje co 2–4 tygodnie, seria 4–6 zabiegów

Podanie

• Miejscowe — najszerzej dostępna i najczęściej stosowana forma. Kremy, serum, maski i żele z GHK-Cu są szeroko stosowane w dermatologii estetycznej i kosmetologii. Dla optymalnego wchłaniania zaleca się aplikację na oczyszczoną, lekko wilgotną skórę.
• Iniekcja podskórna — dla celów ogólnoustrojowych. Miejsca iniekcji: brzuch, udo, ramię. Peptyd wykazuje dobrą biodostępność po podaniu s.c.
• Mezoterapia — podanie intradermatalne w celowane obszary skóry, stosowane w medycynie estetycznej.

Przechowywanie: liofilizat w temperaturze -20°C do 2–8°C. Roztwór po rekonstytucji w temperaturze 2–8°C, stabilność 2–3 tygodnie. GHK-Cu jest stabilniejszy niż wiele peptydów ze względu na koordynację z jonem miedzi, która chroni przed degradacją proteolityczną.

---

Profil bezpieczeństwa

GHK-Cu wyróżnia się wyjątkowym profilem bezpieczeństwa, wynikającym z jego naturalnego występowania w organizmie ludzkim. Jako endogenny składnik osocza, obecny od urodzenia, GHK-Cu jest doskonale tolerowany zarówno przy podaniu miejscowym, jak i systemowym.

Podanie miejscowe:

• Doskonała tolerancja potwierdzona w licznych badaniach klinicznych
• Brak istotnych reakcji alergicznych ani podrażnień
• Bezpieczny dla wszystkich typów skóry, w tym skóry wrażliwej
• Możliwość łączenia z innymi aktywnymi składnikami (retinol, witamina C, niacynamid)

Podanie systemowe:

• Łagodne, przejściowe zaczerwienienie w miejscu iniekcji (najczęstszy efekt)
• Sporadycznie metaliczny posmak — związany z jonami miedzi
• Brak istotnych efektów ogólnoustrojowych w stosowanych dawkach

Miedź w kompleksie GHK-Cu jest bezpiecznie chelatowana i nie stanowi ryzyka toksyczności miedzi przy stosowanych dawkach terapeutycznych. Stała wiązania GHK z Cu²⁺ zapewnia kontrolowane uwalnianie jonu miedzi w tkankach docelowych, bez ryzyka akumulacji. Badania toksykologiczne nie wykazały mutagenności, genotoksyczności ani działania teratogennego GHK-Cu.

---

Perspektywy

GHK-Cu znajduje się na fascynującym etapie rozwoju, z kilkoma obiecującymi kierunkami:

Genomika i medycyna personalizowana. Zdolność GHK-Cu do modulacji ponad 4000 genów otwiera perspektywy wykorzystania tego peptydu w medycynie personalizowanej. Analiza indywidualnego profilu ekspresji genów mogłaby umożliwić identyfikację pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z terapii GHK-Cu.

Neurodegeneracja. Wstępne dane wskazują, że GHK-Cu może mieć neuroprotekcyjne właściwości — moduluje ekspresję genów związanych z chorobą Alzheimera (redukcja amyloidu beta, hamowanie tau hiperfosforylacji) i chorobą Parkinsona. Zdolność do chelacji miedzi w OUN jest szczególnie istotna, biorąc pod uwagę rolę dyshomostazy metali w neurodegeneracji.

Zaawansowane formulacje transdermalne. Rozwój nanotechnologicznych systemów dostarczania — liposomów, nanostrukturalnych nośników lipidowych (NLC), mikroigieł biodegradowalnych — może dramatycznie poprawić przenikanie GHK-Cu przez barierę skórną, zwiększając skuteczność formulacji miejscowych.

Inżynieria tkankowa. GHK-Cu jest badany jako składnik rusztowań (scaffolds) w inżynierii tkankowej — hydrogele, nanofibre i macierze biodegradowalne wzbogacone GHK-Cu przyspieszają zasiedlanie rusztowań przez komórki i tworzenie nowej tkanki.

Terapia przeciwstarzeniowa. Jako jeden z nielicznych peptydów o udokumentowanym spadku stężenia z wiekiem i jednoczesnej zdolności do „resetowania" wzorców ekspresji genów, GHK-Cu stanowi naturalnego kandydata do interwencji anti-aging. Kombinacja suplementacji systemowej z aplikacją miejscową może stanowić kompleksową strategię spowalniania procesów starzenia.

Potencjał onkologiczny. Zdolność GHK-Cu do aktywacji genów supresorowych nowotworów i hamowania onkogenów wymaga dalszych badań w modelach in vivo. Jeśli te wyniki zostaną potwierdzone, GHK-Cu mógłby stanowić uzupełnienie konwencjonalnych terapii przeciwnowotworowych.

---

Bibliografia

1. Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodeling. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2008;19(8):969-988. doi:10.1163/156856208784909435

2. Pickart L, Margolina A. Regenerative and protective actions of the GHK-Cu peptide in the light of the new gene data. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(7):1987. doi:10.3390/ijms19071987

3. Hostynek JJ, Dreher F, Maibach HI. Human skin penetration of a copper tripeptide in vitro as a function of skin layer. Inflammation Research. 2011;60(1):79-86. doi:10.1007/s00011-010-0238-9

4. Abdulghani AA, Sherr S, Shirin S, et al. Effects of topical creams containing vitamin C, a copper-binding peptide cream and melatonin compared with tretinoin on the ultrastructure of normal skin. Disease Management and Clinical Outcomes. 1998;1(4):136-141.

5. Leyden J, Stephens T, Finkey M, Appa Y, Barkovic S. Skin care benefits of copper peptide containing facial cream. American Academy of Dermatology 60th Annual Meeting. 2002.

6. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, et al. Enhanced healing of ulcers in patients treated with GHK-Cu-containing wound dressings. Wounds. 1994;6(1):16-22.

7. Pyo HK, Yoo HG, Won CH, et al. The effect of tripeptide-copper complex on human hair growth in vitro. Archives of Pharmacal Research. 2007;30(7):834-839. doi:10.1007/BF02978833

8. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK peptide as a natural modulator of multiple cellular pathways in skin regeneration. BioMed Research International. 2015;2015:648108. doi:10.1155/2015/648108

9. Campbell JD, McDonough JE, Zeskind JE, et al. A gene expression signature of emphysema-related lung destruction and its reversal by the tripeptide GHK. Genome Medicine. 2012;4(8):67. doi:10.1186/gm367