W skrócie
SLU-PP-332 to syntetyczny związek chemiczny, który bada się jako „mimetyk wysiłku”, czyli substancję odtwarzającą część zmian w mięśniach po treningu wytrzymałościowym. Pobudza receptory ERR, które włączają geny związane z mitochondriami i spalaniem kwasów tłuszczowych. Myszy, którym podawano go przez około tydzień, biegały na bieżni o około 70% dłużej niż myszy z samym nośnikiem, a u otyłych myszy związek zmniejszał przyrost tkanki tłuszczowej.
Co to jest
Opracowali go badacze z Washington University w St. Louis i Saint Louis University. To syntetyczny agonista receptorów ERR (estrogen-related receptors), czyli rodziny receptorów jądrowych, które nazywają się podobnie do receptorów estrogenowych, ale nie wiążą estrogenów. Receptory ERRα, ERRβ i ERRγ występują głównie w tkankach o dużym zapotrzebowaniu na energię, takich jak mięśnie szkieletowe, serce, mózg i wątroba.
Jak działa
Trening wytrzymałościowy zwiększa w mięśniach zdolność mitochondriów, czyli struktur wytwarzających energię, do oddychania, co poprawia wytrzymałość. SLU-PP-332 wiąże się z receptorem ERRα i pobudza ERR, które sterują genami mitochondriów i spalania kwasów tłuszczowych. W mięśniach myszy po tym związku wzrosła zawartość mitochondriów i białek łańcucha oddechowego, przybyło włókien typu IIa, a włączył się zestaw genów typowy dla ostrego wysiłku aerobowego.
W jakim kierunku się go bada
- Wytrzymałość mięśni
- Biogeneza mitochondriów
- Otyłość i zespół metaboliczny
- Wrażliwość na insulinę
Dawkowanie
- Dawka
- 300 µg
- Zakres
- 300–500 µg
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 12 tygodni
Co pokazały badania
- Badania na zwierzętach
U myszy C57BL/6J, którym podawano SLU-PP-332 (50 mg/kg dootrzewnowo, 2× dziennie) przez około tydzień, bieg do wyczerpania trwał średnio o około 70% dłużej, a pokonany dystans był o około 45% większy niż u myszy z samym nośnikiem (6 zwierząt w grupie). [1]
- Badania na zwierzętach
Po 15 dniach podawania u myszy było więcej włókien oksydacyjnych typu IIa, silniejsze barwienie na dehydrogenazę bursztynianową (SDH, enzym mitochondrialny), więcej białek kompleksów oddechowych i cytochromu c oraz więcej mitochondrialnego DNA względem jądrowego niż u myszy z nośnikiem. [1]
- Badania na zwierzętach
U myszy bez ERRα w mięśniach szkieletowych SLU-PP-332 nie poprawił wytrzymałości, a u myszy kontrolnych poprawił. Wynik wskazuje, że do tego efektu potrzebny jest ERRα. [1]
- Badania na zwierzętach
U myszy z otyłością wywołaną dietą oraz u myszy ob/ob SLU-PP-332 zwiększał wydatek energetyczny i utlenianie kwasów tłuszczowych, zmniejszał przyrost tkanki tłuszczowej i poprawiał wrażliwość na insulinę. [2]
- Hodowle komórek i tkanek
W mysich komórkach mięśniowych C2C12 SLU-PP-332 zwiększał ekspresję genu Pdk4 (docelowego genu ERR), maksymalne oddychanie mitochondrialne i ilość mitochondriów. [1]
- Hodowle komórek i tkanek
W teście reporterowym w komórkach SLU-PP-332 pobudzał ERRα z EC50 98 nM, ERRβ z 230 nM i ERRγ z 430 nM (EC50 to stężenie dające połowę maksymalnego efektu), czyli do pobudzenia ERRα wystarczało stężenie około 4,4 razy niższe niż dla ERRγ. [1]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
W erze zaawansowanej farmakologii molekularnej, gdzie nauka próbuje zrozumieć i naśladować naturalne procesy biologiczne, pojawiła się nowa klasa związków zwanych "exercise mimetics", substancjami zdolnymi do reprodukowania molekularnych korzyści treningu fizycznego bez konieczności wysiłku fizycznego. Jednym z nich jest SLU-PP-332, syntetyczny agonista receptorów estrogen-related (ERR), opisany przez badaczy z Washington University School of Medicine w St. Louis i Saint Louis University School of Medicine [1].
Receptory ERR: Kluczowe regulatory metabolizmu energetycznego
Receptory ERR (ERRα, ERRβ, ERRγ) to rodzina jądrowych receptorów hormonalnych, które mimo strukturalnego podobieństwa do receptorów estrogenowych, działają niezależnie od estrogenów. Receptory ERR są silnie ekspresowane w tkankach o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym, mięśniach szkieletowych, sercu, mózgu, tkance tłuszczowej i wątrobie. Te receptory funkcjonują jako konstytutywne czynniki transkrypcyjne, regulując ekspresję genów zaangażowanych w oksydację kwasów tłuszczowych, cykl Krebsa, biogenezę mitochondriów i fosforylację oksydacyjną.
Myszy z nokautem ERRα w mięśniach szkieletowych mają obniżoną tolerancję wysiłku [1]. Z kolei u myszy z nadekspresją aktywowanej formy ERRγ w mięśniach wzrosła wydolność wysiłkowa i aktywność enzymów mitochondrialnych, a mitochondria były powiększone, mimo mniejszej masy mięśni [3].
SLU-PP-332: Przełom w projektowaniu agonistów ERRα
ERRα długo był uważany za "niepoddający się terapii" cel farmakologiczny ze względu na skolapsowaną domniemaną kieszeń wiążącą ligand oraz nieudane przesiewy wysokoprzepustowe i próby projektowania opartego na strukturze. SLU-PP-332 jest agonistą wszystkich trzech ERR o największej sile działania na ERRα, z właściwościami farmakokinetycznymi wystarczającymi do badań in vivo [1].
Kluczowe ustalenia
Właściwości farmakologiczne SLU-PP-332
- EC50 dla ERRα (test reporterowy w komórkach): 98 nM
- EC50 dla ERRβ: 230 nM
- EC50 dla ERRγ: 430 nM
- Selektywność: 4,4-krotna preferencja dla ERRα względem ERRγ i 2,3-krotna względem ERRβ
- Stężenie po jednorazowej dawce 30 mg/kg i.p. u myszy: ok. 0,6 μM w mięśniu szkieletowym i ok. 0,2 μM w osoczu po 2 h
Wpływ na metabolizm komórkowy
W liniach komórek mięśni szkieletowych C2C12, SLU-PP-332 powoduje:
- Zwiększenie ekspresji kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4 (Pdk4), znanego genu docelowego ERR
- Wzrost maksymalnego oddychania mitochondrialnego
- Indukcję biogenezy mitochondriów (wykazaną barwieniem MitoTracker Red)
Mechanizm działania
Aktywacja kaskady ERRα
SLU-PP-332 wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand ERRα, co potwierdzono metodą ograniczonej proteolizy. Receptory ERR mogą uruchamiać transkrypcję dwoma opisanymi sposobami: przez rekrutację koaktywatora PGC-1α [4] albo przez bezpośrednią rekrutację TFIIH. Nie ustalono, który z nich wykorzystuje SLU-PP-332.
Zmiany w mięśniach myszy
Po 15 dniach podawania SLU-PP-332 w mięśniach myszy stwierdzono:
- Więcej mitochondriów: większą zawartość mitochondriów w mikroskopie elektronowym i więcej mitochondrialnego DNA względem jądrowego
- Więcej białek łańcucha oddechowego: kompleksów I (NDUFB8) i V (ATP5A) oraz cytochromu c
- Przesunięcie typów włókien: więcej oksydacyjnych włókien typu IIa
Zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych opisano w badaniu na myszach z otyłością [2].
Kluczowe geny docelowe
Analiza RNA-seq wykazała regulację 442 genów w mięśniu czworogłowym i 238 genów w mięśniu łydkowym. Najważniejsze indukowane geny to:
- DDIT4/REDD1: Gen indukowany przejściowo po ostrym wysiłku aerobowym; jego indukcja warunkuje zmianę ekspresji części genów mięśnia po wysiłku [6]
- SLC25A25: Transporter ATP-Mg²⁺/Pi w wewnętrznej błonie mitochondrialnej
- PER1/PER2: Geny zegara dobowego indukowane wysiłkiem; SLU-PP-332 nie zmienił jednak dobowej aktywności ruchowej myszy
- ALAS2: Syntaza δ-aminolewulinianowa 2, zaangażowana w syntezę hemu
Przegląd badań
Badanie Billon et al. (2023): Efektywność in vivo
Kluczowe badanie opublikowane w ACS Chemical Biology przez zespół Billon i współpracowników wykazało:
Parametry badania:
- Model: Myszy C57BL/6J, 3 miesiące
- Dawkowanie: 50 mg/kg, 2× dziennie, i.p., przez 15 dni
- Temperatura: 30°C (termoneutralność)
Wyniki w mięśniach (15 dni):
- Zwiększenie aktywności succinate dehydrogenase (SDH) w mięśniach
- Wzrost ekspresji białek kompleksów oddechowych (NDUFB8, ATP5A)
- Zwiększenie poziomu cytochromu c
- Wzrost zawartości DNA mitochondrialnego (względem jądrowego)
- Przełączenie w kierunku włókien typu IIa (oksydacyjnych)
Wyniki funkcjonalne (osobna grupa myszy, podawanie przez około tydzień, 50 mg/kg 2× dziennie i.p., 6 zwierząt w grupie):
- ok. 70% dłuższy czas biegu na bieżni do wyczerpania względem myszy z nośnikiem
- ok. 45% większy dystans pokonany przez myszy
- Zwiększenie siły chwytu po 2 tygodniach podawania (w osobnym badaniu)
Badanie Billon et al. (2024): Zespół metaboliczny
Kolejne badanie oceniło SLU-PP-332 w dwóch mysich modelach: otyłości indukowanej dietą oraz myszy ob/ob:
- Zwiększenie całkowitego wydatku energetycznego i utleniania kwasów tłuszczowych, czyli odwzorowanie metabolicznych korzyści wysiłku fizycznego
- Mniejsza akumulacja masy tłuszczowej
- Redukcja otyłości w modelach zespołu metabolicznego
- Poprawa wrażliwości na insulinę
Badania komparatywne: Exercise mimetic signature
Jednorazowa dawka 50 mg/kg i.p. zwiększyła u myszy w mięśniu łydkowym ekspresję genu Ddit4 około 3-krotnie po 1 godzinie, a bieg na bieżni około 6-krotnie; oba razem dały około 11-krotny wzrost. Ekspresja Slc25a25 wzrosła po 1 godzinie około 11-krotnie zarówno po biegu, jak i po SLU-PP-332. W obu przypadkach efekt zanikał po 3 godzinach [1]. U myszy bez ERRα w mięśniach SLU-PP-332 nie zwiększył ekspresji Ddit4, Per1 ani Alas2 [1].
Dawkowanie
Dawki w badaniach na zwierzętach
Wszystkie dane pochodzą z badań na myszach, w których SLU-PP-332 podawano dootrzewnowo (i.p.).
Badania skuteczności:
- Dawka: 50 mg/kg, 2× dziennie, i.p.
- Czas trwania: około 7 dni (test wytrzymałościowy), 10 dni (analiza RNA-seq) i 15 dni (histologia mięśni)
- Farmakokinetyka: po jednorazowej dawce 30 mg/kg i.p. stężenie w mięśniu wynosiło ok. 0,6 μM po 2 h
Badania bezpieczeństwa:
- Dawka: 50 mg/kg, 2× dziennie, i.p., przez 10 dni
Dawkowanie raportowane przez użytkowników
Zastrzyki podskórne. Własne zastrzyki z podaniem dawki opisało 5 użytkowników Reddita (r/Retatrutide, r/Peptides i r/Biohackers, 2025–2026); każdą osobę liczymy raz. Dawkę na jedno podanie podały 4 osoby: 300 µg (2 osoby), 500 µg (1 osoba) i około 26,7 mg (1 osoba, 80 mg na dobę podzielone na 3 podania). Piąta osoba podała tylko łączną dawkę z jednego dnia (3 mg) i nie określiła drogi dokładniej niż „injectable”, dlatego nie ujmujemy jej w tabeli. Częstotliwość podały 4 osoby: raz dziennie (2 osoby), 5× w tygodniu (1) i 3× dziennie (1). Czas stosowania podały 2 osoby: 12 tygodni przy 500 µg raz dziennie oraz 2 tygodnie przy około 80 mg na dobę. Na YouTube jeden autor opisał własne zastrzyki po 750 µg i około 1 mg (2026), bez częstotliwości i czasu stosowania.
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka podskórnie (na podanie) | 300 µg (2 z 4 osób) | 300–500 µg (3 z 4 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie (2 z 4 osób) | 5× w tygodniu – 1× dziennie (3 z 4 osób) |
| Droga podania | Zastrzyk podskórny | — |
| Okres stosowania | 12 tygodni (1 z 2 osób, które go podały) | Druga osoba: 2 tygodnie przy około 80 mg na dobę |
Schematy z poradników i arkuszy dawek. Dla porównania zestawiliśmy schematy zastrzyków opisane na 6 stronach i w arkuszach dawek (4 strony informacyjne, 2 arkusze opublikowane na Reddicie). Żaden z nich nie opiera się na badaniach u ludzi i nie jest podstawą kafelków.
| Parametr | Najczęściej podawane | Zakres |
|---|---|---|
| Czas stosowania | 4–8 tygodni (2 z 5 stron, które go podały) | 4–12 tygodni |
| Częstotliwość | 1× dziennie (4 z 6 stron) | 1–3× dziennie, 5× w tygodniu |
Przyjmowanie doustne. W osobnym zestawieniu 60 użytkowników Reddita, którzy opisali własne stosowanie SLU-PP-332 (m.in. r/Retatrutide i r/Peptides, 2024–2026; każdą osobę liczymy raz), 15 osób przyjmowało związek doustnie (tabletki lub kapsułki), 3 w zastrzykach podskórnych, 1 podjęzykowo, a 41 nie podało drogi. Poniższa tabela obejmuje relacje o przyjmowaniu doustnym.
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka doustna (na podanie lub na dobę, zależnie od relacji) | 250 µg i 1 mg (po 3 osoby) | 250 µg–1 mg (10 z 15 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie (6 z 10 osób, które ją podały) | Część osób: 5× w tygodniu (2), co drugi dzień (1), 3× dziennie (1) |
| Droga podania | Doustnie | — |
| Okres stosowania | Podało go 5 z 15 osób | 1–3 tygodni (3 z 5 osób) |
Poza przedziałem 250 µg–1 mg 5 osób przyjmowało więcej: 1,5 mg (1 osoba), 2 mg (1), 20 mg (2) i 500 mg na dobę (1). Poza przedziałem 1–3 tygodni jedna osoba stosowała związek przez 6 tygodni, a jedna przez 8 tygodni w schemacie 8 tygodni stosowania i 4 tygodni przerwy; część osób podała czas stosowania do chwili napisania relacji.
To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.
Profil bezpieczeństwa
U myszy, którym podawano 50 mg/kg dwa razy dziennie przez 10 dni, autorzy nie zaobserwowali wyraźnej toksyczności [1]:
- Morfologia krwi i elektrolity: w normie
- Kinaza kreatynowa (CK) w surowicy: bez istotnych zmian, co według autorów wskazuje na brak uszkodzenia mięśni szkieletowych
- Dobowa aktywność ruchowa: bez zmian
Dane pochodzą z krótkiego badania na myszach, a u ludzi SLU-PP-332 nie był opisany. Nie ma danych o wpływie na ciążę, karmienie piersią ani o stosowaniu u dzieci.
Kierunki badań
- Zespół metaboliczny i otyłość: badanie na myszach z otyłością wywołaną dietą i ob/ob pokazało mniejszy przyrost tkanki tłuszczowej i lepszą wrażliwość na insulinę [2].
- Funkcja mięśni: wpływ na wytrzymałość, siłę chwytu i skład włókien mięśniowych w starzeniu [1].
- Rozdzielenie roli receptorów: SLU-PP-332 pobudza wszystkie trzy ERR, więc autorzy zaznaczają, że udział ERRβ i ERRγ w obserwowanych efektach wymaga osobnego badania [1].
Bibliografia
-
Billon, C., Sitaula, S., Banerjee, S., et al. (2023). Synthetic ERRα/β/γ agonist induces an ERRα-dependent acute aerobic exercise response and enhances exercise capacity. ACS Chemical Biology, 18(4), 756-771. DOI: 10.1021/acschembio.2c00720
-
Billon, C., Schoepke, E., Avdagic, A., ... Elgendy, B., Walker, J. K., Burris, T. P. (2024). A synthetic ERR agonist alleviates metabolic syndrome. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 388(2), 232-240. DOI: 10.1124/jpet.123.001733
-
Rangwala, S.M., et al. (2010). Estrogen-related receptor gamma is a key regulator of muscle mitochondrial activity and oxidative capacity. Journal of Biological Chemistry, 285(29), 22619-22629. DOI: 10.1074/jbc.M110.125401
-
Schreiber, S.N., et al. (2003). The transcriptional coactivator PGC-1 regulates the expression and activity of the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha (ERRalpha). Journal of Biological Chemistry, 278(11), 9013-9018. DOI: 10.1074/jbc.M212923200
-
Huss, J.M., et al. (2004). Estrogen-related receptor alpha directs peroxisome proliferator-activated receptor alpha signaling in the transcriptional control of energy metabolism in cardiac and skeletal muscle. Molecular and Cellular Biology, 24(20), 9079-9091. DOI: 10.1128/MCB.24.20.9079-9091.2004
-
Gordon, B.S., et al. (2017). REDD1 induction regulates the skeletal muscle gene expression signature following acute aerobic exercise. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 313(6), E737-E747. DOI: 10.1152/ajpendo.00120.2017
-
Hagiu, B.A. (2024). Can SLU-PP-332 be a new drug to prevent COVID-19? Medical Hypotheses, 187, 111362. DOI: 10.1016/j.mehy.2024.111362
Artykuł ma charakter edukacyjny i informacyjny.
Najczęstsze pytania
Czym jest SLU-PP-332 i dlaczego nazywa się go mimetykiem wysiłku?
To syntetyczny związek pobudzający receptory ERRα, ERRβ i ERRγ. Nazywa się go mimetykiem wysiłku, bo w mięśniach myszy włączał zestaw genów typowy dla ostrego wysiłku aerobowego i zwiększał zawartość mitochondriów. Opisano go w badaniach na komórkach i myszach.
Jak działa SLU-PP-332?
Wiąże się z domeną receptora ERRα, która przyjmuje ligandy, co potwierdzono w teście z ograniczoną proteolizą. ERR sterują genami metabolizmu energetycznego. Nie ustalono, czy pobudzone ERR działają przez koaktywator PGC-1α, czy przez bezpośrednią rekrutację TFIIH.
Co pokazały badania na myszach w kwestii wytrzymałości?
Po około tygodniu podawania myszy biegły na bieżni do wyczerpania o około 70% dłużej i o około 45% dalej niż myszy z nośnikiem. Po dwóch tygodniach w osobnym badaniu wzrosła też siła chwytu. U myszy bez ERRα w mięśniach wytrzymałość się nie poprawiła.
Czy SLU-PP-332 zmniejszał tkankę tłuszczową?
Tak, u myszy z otyłością wywołaną dietą i u myszy ob/ob. Związek zwiększał wydatek energetyczny i utlenianie kwasów tłuszczowych, a przyrost tkanki tłuszczowej był mniejszy. Poprawiała się też wrażliwość na insulinę.
Czy do działania SLU-PP-332 potrzebny jest ERRα?
Według badania na myszach tak, przynajmniej w przypadku wytrzymałości. U myszy z usuniętym ERRα w mięśniach szkieletowych wytrzymałość po SLU-PP-332 nie wzrosła, a u myszy kontrolnych wzrosła. Związek pobudza jednak wszystkie trzy receptory ERR, więc udział ERRβ i ERRγ w innych efektach nie jest rozdzielony.
Co wiadomo o bezpieczeństwie SLU-PP-332?
U myszy, którym podawano 50 mg/kg dwa razy dziennie przez 10 dni, nie zauważono wyraźnej toksyczności: morfologia krwi i elektrolity były prawidłowe, a kinaza kreatynowa w surowicy (wskaźnik uszkodzenia mięśni) nie zmieniła się istotnie. Związek nie zmienił też dobowej aktywności ruchowej myszy. Dane pochodzą z krótkiego badania na zwierzętach.