PT-141: peptyd wpływający na libido i erekcję

Wprowadzenie

PT-141, znany również jako bremelanotyd, jest badany w zaburzeniach funkcji seksualnych. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków działających na poziomie obwodowym, takich jak inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5i), PT-141 reprezentuje nową klasę terapeutyków działających centralnie na poziomie układu nerwowego. Jako syntetyczny analog hormonu α-MSH (α-melanocyte stimulating hormone), PT-141 wywiera swoje działanie poprzez aktywację receptorów melanokortynowych, szczególnie MC3R i MC4R, zlokalizowanych w kluczowych ośrodkach mózgowych odpowiedzialnych za regulację pobudzenia seksualnego.

Związek opracowała firma Palatin Technologies, a badania III fazy u kobiet z hipoaktywnym zaburzeniem pożądania seksualnego (HSDD) przed menopauzą sponsorowały Palatin Technologies i AMAG Pharmaceuticals.

PT-141 jest cyklicznym heptapeptydem, czyli peptydem zbudowanym z siedmiu aminokwasów.

Kluczowe ustalenia

W dwóch badaniach III fazy u kobiet przed menopauzą z HSDD PT-141 poprawił wyniki kwestionariuszy pożądania i związanego z nim dystresu bardziej niż placebo (Kingsberg i wsp., 2019). Przegląd narracyjny Cipriani i współpracowników (2023) ocenia jednak ogólną korzyść kliniczną jako niewielką i wskazuje, że badania tych zaburzeń obciąża silny efekt placebo oraz miary podatne na oczekiwania uczestniczek.

Badania na zwierzętach, omówione przez Pfaus i zespół (2022), sugerują, że PT-141 działa przez aktywację presynaptycznych receptorów MC4R w przyśrodkowym polu przedwzrokowym (mPOA) podwzgórza, co zwiększa uwalnianie dopaminy. Jest to hipoteza mechanistyczna oparta na modelach zwierzęcych.

Szczególnie istotne jest rozróżnienie między mechanizmem działania PT-141 a konwencjonalnymi terapiami. Podczas gdy PDE5i, takie jak sildenafil (Viagra), działają na poziomie narządów płciowych poprzez poprawę przepływu krwi, PT-141 według badań na zwierzętach działa ośrodkowo, przez receptory melanokortynowe w mózgu (Pfaus i wsp., 2022). U mężczyzn z niewystarczającą odpowiedzią na sildenafil w dawce 100 mg PT-141 podany podskórnie w dawkach 4 i 6 mg wywoływał istotną odpowiedź erekcyjną (Rosen i wsp., 2004).

Wczesne badania kliniczne u mężczyzn z zaburzeniami erekcji prowadzili Diamond i współpracownicy (2004), oceniając PT-141 w postaci sprayu donosowego, oraz Rosen i współpracownicy (2004), którzy podawali peptyd podskórnie. W obu badaniach odpowiedź erekcyjna mierzona metodą RigiScan była istotnie silniejsza niż po placebo. W randomizowanym badaniu krzyżowym Diamond i wsp. (2005) u 19 mężczyzn jednoczesne podanie 7,5 mg PT-141 donosowo i 25 mg sildenafilu dawało istotnie silniejszą odpowiedź erekcyjną niż sam sildenafil.

Mechanizm działania

PT-141 jest nieselektywnym agonistą receptorów melanokortynowych: pobudza kilka ich podtypów, najsilniej MC1R, a następnie MC4R, MC3R, MC5R i MC2R. Przy dawkach stosowanych w badaniach największe znaczenie ma wiązanie z MC1R i MC4R (informacja o produkcie, 2019), a dla funkcji seksualnych najważniejszy jest MC4R (Pfaus i wsp., 2022). Struktura cyklicznego heptapeptydu PT-141 została zaprojektowana w oparciu o naturalny hormon α-MSH, jednak wprowadzone modyfikacje, w tym cyklizacja, wpływają na jego właściwości farmakologiczne.

Według badań na zwierzętach podstawowy mechanizm działania obejmuje aktywację receptorów MC4R zlokalizowanych w przyśrodkowym polu przedwzrokowym (mPOA) podwzgórza, które stanowi główny ośrodek integracji sygnałów związanych z pobudzeniem seksualnym u ssaków. Po aktywacji MC4R dochodzi do kaskady wewnątrzkomórkowej obejmującej aktywację cyklazy adenylowej, wzrost poziomu cAMP oraz aktywację kinazy proteinowej A (PKA). Ta sekwencja biochemiczna ostatecznie prowadzi do zwiększonego uwalniania dopaminy w neuronach presynaptycznych.

Dopamina, działając jako główny neurotransmiter w szlaku nagrody i motywacji, odgrywa centralną rolę w inicjacji i utrzymywaniu pobudzenia seksualnego. Zwiększone stężenie dopaminy w obszarach limbicznych mózgu, szczególnie w jądrze półleżącym (nucleus accumbens), koreluje bezpośrednio z intensywnością odczuwanego pożądania seksualnego. PT-141, poprzez modulację tego szlaku, wpływa na fundamentalne neurochemiczne podstawy libido.

Receptor MC1R występuje na melanocytach, a jego pobudzenie zwiększa wytwarzanie melaniny i pigmentację skóry. Z tym działaniem wiąże się opisane przy PT-141 miejscowe przebarwienie skóry (informacja o produkcie, 2019).

Przegląd badań klinicznych

Historia rozwoju klinicznego PT-141 obejmuje obszerny program badawczy rozpoczęty na początku XXI wieku. Pierwsze istotne badania przeprowadzili Diamond i współpracownicy (2004) oraz Rosen i współpracownicy (2004). W badaniu donosowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami erekcji, odpowiedź erekcyjna była istotnie silniejsza niż po placebo przy dawkach powyżej 7 mg, a pierwsza erekcja pojawiała się po około 30 minutach; najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaczerwienienie twarzy i nudności. W badaniu z podaniem podskórnym istotną odpowiedź erekcyjną obserwowano przy dawkach powyżej 1 mg u zdrowych ochotników oraz przy dawkach 4 mg i 6 mg u pacjentów, u których odpowiedź na sildenafil była niewystarczająca.

Kluczowe badania III fazy w HSDD u kobiet prowadzono od stycznia 2015 do sierpnia 2016 roku. Program obejmował dwa identyczne, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania fazy III kontrolowane placebo (Study 301 i Study 302, znane łącznie jako RECONNECT), do których randomizowano 1267 kobiet przed menopauzą z rozpoznaniem HSDD (Kingsberg i wsp., 2019).

W badaniach RECONNECT pacjentki otrzymywały PT-141 w dawce 1,75 mg podskórnie doraźnie lub placebo, przez 24 tygodnie. Dwoma równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana wyniku w domenie pożądania skali Female Sexual Function Index (FSFI-desire) oraz zmiana w pytaniu 13 skali Female Sexual Distress Scale-Desire/Arousal/Orgasm (FSDS-DAO). W analizie zintegrowanej obu badań pożądanie wzrosło o 0,35 punktu względem placebo (p < 0,001), a dystres związany z obniżonym pożądaniem zmniejszył się o 0,33 punktu (p < 0,001).

Przegląd narracyjny Cipriani i zespołu (2023) ocenia, że mimo istotnych zmian w walidowanych kwestionariuszach ogólna korzyść kliniczna PT-141 jest niewielka. Autorzy zwracają uwagę na silny efekt placebo w badaniach zaburzeń seksualnych u kobiet oraz na miary podatne na oczekiwania, takie jak długie okresy, z których uczestniczki oceniają swoje doznania. Działania niepożądane opisuje sekcja o bezpieczeństwie.

Po podaniu podskórnym stężenie PT-141 w osoczu jest największe po około 1 godzinie (mediana; zakres 0,5–1 godziny), okres półtrwania wynosi około 2,7 godziny (zakres 1,9–4,0 godziny), a biodostępność około 100% (informacja o produkcie, 2019).

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań RECONNECT, bez grupy kontrolnej, poprawa w skalach FSFI-desire i FSDS-DAO utrzymywała się do końca obserwacji. Do przedłużenia przystąpiły 684 z 856 kobiet, które ukończyły część zaślepioną, a ukończyły je 272 (Simon i wsp., 2019; DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514).

Dawki w badaniach

Poniższe dawki pochodzą z opublikowanych badań i nie są zaleceniem. Drogi podania (podskórna i donosowa) oraz populacje różnią się, więc dawek z różnych badań nie należy porównywać ani zestawiać w jeden schemat.

Profil bezpieczeństwa

Dane o bezpieczeństwie pochodzą głównie z badań RECONNECT (1247 kobiet w populacji bezpieczeństwa; Kingsberg i wsp., 2019) i ich 52-tygodniowego otwartego przedłużenia (Simon i wsp., 2019). W badaniach z placebo nudności, zaczerwienienie i ból głowy występowały po PT-141 częściej (co najmniej 10% w obu badaniach), a większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. W przedłużeniu nie zgłoszono nowych sygnałów bezpieczeństwa, a jedynym zdarzeniem o ciężkim nasileniu, które w obu badaniach wystąpiło u więcej niż jednej osoby, były nudności. W krótkich badaniach u mężczyzn najczęstsze były zaczerwienienie twarzy i nudności (Diamond i wsp., 2004).

Według zbiorczej analizy obu badań III fazy (627 kobiet po PT-141, 620 po placebo) nudności wystąpiły u 40,0% kobiet po PT-141 wobec 1,3% po placebo, zaczerwienienie twarzy u 20,3% wobec 0,3%, reakcje w miejscu wstrzyknięcia u 13,2% wobec 8,4%, ból głowy u 11,3% wobec 1,9%, a wymioty u 4,8% wobec 0,2%. Nudności zaczynały się zwykle w ciągu godziny po dawce i trwały około 2 godzin. Najczęściej występowały po pierwszej dawce (21% kobiet), a po kolejnych zgłaszało je około 3%. Lek przeciwwymiotny dostało 13% kobiet (informacja o produkcie, 2019).

Z powodu działań niepożądanych badanie przerwało 18% kobiet po PT-141 i 2% po placebo, najczęściej z powodu nudności (8%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 1,1% kobiet po PT-141 i 0,5% po placebo (informacja o produkcie, 2019). W otwartym przedłużeniu za związane z lekiem uznano nudności u 40,4% uczestniczek, zaczerwienienie u 20,6% i ból głowy u 12,0% (Simon i wsp., 2019). Opisano w nim jeden przypadek ostrego zapalenia wątroby, w którym nie ustalono innej przyczyny, więc udziału leku nie można było wykluczyć; w całym programie badań częstość podwyższonych aminotransferaz nie różniła się jednak między grupami (informacja o produkcie, 2019).

Po każdej dawce ciśnienie tętnicze przejściowo rośnie, a tętno zwalnia. W badaniach klinicznych ciśnienie skurczowe rosło maksymalnie o 6 mmHg, a rozkurczowe o 3 mmHg, z maksimum 2–4 godziny po dawce, a tętno zwalniało najwyżej o 5 uderzeń na minutę. Ciśnienie i tętno wracały zwykle do wartości wyjściowych w ciągu 12 godzin (informacja o produkcie, 2019).

W badaniach III fazy miejscowe przebarwienia skóry, m.in. twarzy, dziąseł i piersi, wystąpiły u 1% kobiet stosujących do 8 dawek w miesiącu, a w grupie placebo u nikogo. W innym badaniu, przy codziennym podawaniu przez 8 dni, pojawiły się u 38% uczestniczek, częściej u osób o ciemnej karnacji. Nie u wszystkich ustąpiły po odstawieniu (informacja o produkcie, 2019).

Informacja o produkcie wymienia jako przeciwwskazania niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową. PT-141 może spowalniać opróżnianie żołądka i przez to wchłanianie leków doustnych, a także wyraźnie zmniejszać stężenie naltreksonu przyjmowanego doustnie. U psów i myszy ekspozycja co najmniej 16-krotnie (psy) i 125-krotnie (myszy) większa niż u ludzi szkodziła płodom lub opóźniała rozwój potomstwa, a nieliczne ciąże w badaniach klinicznych nie pozwalają ocenić ryzyka u ludzi (informacja o produkcie, 2019).

Kierunki badań

Przyszłość PT-141 w farmakoterapii zaburzeń funkcji seksualnych przedstawia się obiecująco, szczególnie w kontekście rosnącego zrozumienia neurobiologicznych mechanizmów kontroli libido oraz potrzeby personalizacji terapii. Aktualne badania koncentrują się na optymalizacji protokołów dawkowania, identyfikacji biomarkerów predykcyjnych oraz rozwoju nowych form podania, które mogłyby zwiększyć wygodę stosowania i redukcję działań niepożądanych.

Jednym z najbardziej obiecujących kierunków rozwoju jest badanie PT-141 w połączeniu z innymi terapiami modulującymi funkcje seksualne. W randomizowanym badaniu krzyżowym u 19 mężczyzn niska dawka PT-141 donosowo (7,5 mg) podana z 25 mg sildenafilu dawała silniejszą odpowiedź erekcyjną niż sam sildenafil w tej dawce (Diamond i wsp., 2005). Podobnie, badania nad kombinacją z terapią hormonalną u kobiet w okresie okołomenopauzalnym mogą otworzyć nowe możliwości terapeutyczne.

Rozwój nowych form podania stanowi kolejny priorytet badawczy. Chociaż aktualna forma podskórna jest skuteczna, badania nad formulacjami do podania doustnego, donosowego lub przezskórnego mogą znacząco zwiększyć akceptowalność terapii. Szczególnie interesujące są nanotechnologiczne systemy dostarczania, które mogłyby zapewnić bardziej kontrolowane uwalnianie substancji czynnej i redukcję częstotliwości dawkowania.

Personalizacja terapii na podstawie profilów genetycznych i fenotypowych stanowi kolejny obszar intensywnych badań. Polimorfizmy w genach kodujących receptory melanokortynowe oraz enzymy metabolizujące PT-141 mogą wpływać na skuteczność i tolerancję terapii. Rozwój testów farmakogenetycznych mógłby umożliwić optymalizację dawkowania już przed rozpoczęciem leczenia.

Rozszerzenie wskazań PT-141 na inne populacje pacjentów jest przedmiotem trwających badań. Szczególnie istotne są badania u kobiet po menopauzie, u których dysfunkcje seksualne często współistnieją z innymi objawami zespołu urogenitalnego menopauzy. Kolejnym kierunkiem są badania u mężczyzn z dysfunkcjami seksualnymi niereagującymi na konwencjonalne terapie.

Badania nad mechanizmami oporności i niepowodzenia terapii stanowią kolejny ważny obszar. Zrozumienie przyczyn braku odpowiedzi na PT-141 u niektórych pacjentów może prowadzić do rozwoju strategii terapeutycznych drugiej linii lub modyfikacji istniejących protokołów.

Długoterminowe badania bezpieczeństwa, szczególnie dotyczące potencjalnych efektów na układy neuropeptydergiczne mózgu, pozostają priorytetem.

Bibliografia

1. Cipriani, S., Alfaroli, C., Maseroli, E., & Vignozzi, L. (2023). An evaluation of bremelanotide injection for the treatment of hypoactive sexual desire disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 24(1), 15-21. DOI: 10.1080/14656566.2022.2132144. PMID: 36242769.

2. Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Women's Health (Lond), 12(3), 325-337. DOI: 10.2217/whe-2016-0018. PMID: 27181790.

3. Dhillon, S., & Keam, S. J. (2019). Bremelanotide: First Approval. Drugs, 79(14), 1599-1606. DOI: 10.1007/s40265-019-01187-w. PMID: 31429064.

4. Diamond, L. E., Earle, D. C., Rosen, R. C., Willett, M. S., & Molinoff, P. B. (2004). Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research, 16(1), 51-59. DOI: 10.1038/sj.ijir.3901139. PMID: 14963471.

5. Diamond, L. E., Earle, D. C., Garcia, W. D., & Spana, C. (2005). Co-administration of low doses of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, and sildenafil to men with erectile dysfunction results in an enhanced erectile response. Urology, 65(4), 755-759. DOI: 10.1016/j.urology.2004.10.060. PMID: 15833522.

6. Kingsberg, S. A., Clayton, A. H., Portman, D., Williams, L. A., Krop, J., Jordan, R., Lucas, J., & Simon, J. A. (2019). Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstetrics & Gynecology, 134(5), 899-908. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500. PMID: 31599840.

7. Pfaus, J. G., Sadiq, A., Spana, C., & Clayton, A. H. (2022). The neurobiology of bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. CNS Spectrums, 27(3), 281-289. DOI: 10.1017/S109285292100002X. PMID: 33455598.

8. Rosen, R., Brown, C., Heiman, J., Leiblum, S., Meston, C., Shabsigh, R., Ferguson, D., & D'Agostino, R. Jr. (2000). The Female Sexual Function Index (FSFI): a multidimensional self-report instrument for the assessment of female sexual function. Journal of Sex & Marital Therapy, 26(2), 191-208. DOI: 10.1080/009262300278597. PMID: 10782451.

9. Rosen, R. C., Diamond, L. E., Earle, D. C., Shadiack, A. M., & Molinoff, P. B. (2004). Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. International Journal of Impotence Research, 16(2), 135-142. DOI: 10.1038/sj.ijir.3901200. PMID: 14999221.

10. Simon, J. A., Kingsberg, S. A., Portman, D., et al. (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstetrics & Gynecology, 134(5), 909-917. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514. PMID: 31599847.

11. Vyleesi [package insert]. AMAG Pharmaceuticals, Inc.; Waltham, MA: 2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf

---

Artykuł został opracowany na podstawie aktualnej literatury naukowej i ma charakter informacyjny. Decyzje terapeutyczne powinny być zawsze konsultowane z wykwalifikowanym personelem medycznym.