W skrócie
P21 (P021) to syntetyczny tetrapeptyd zaprojektowany na wzór fragmentu czynnika neurotroficznego rzęskowego (CNTF). Bada się go pod kątem powstawania nowych neuronów w hipokampie (neurogenezy), pamięci i patologii w modelach choroby Alzheimera. W badaniu na myszach 3xTg-AD, podawany w paszy przez 12 miesięcy, zmniejszył nieprawidłową fosforylację białka tau i poprawił wyniki testów poznawczych w porównaniu z paszą bez peptydu.
Co to jest
P21 (Ac-DGGL(A)G-NH2, zapisywany też jako P021) wyprowadzono metodą mapowania epitopów, czyli wskazywania krótkich fragmentów białka odpowiedzialnych za jego działanie, z najaktywniejszego regionu CNTF. Do końca C dołączono adamantylowaną glicynę, aby peptyd łatwiej przenikał przez barierę krew–mózg i wolniej rozkładały go egzopeptydazy, czyli enzymy odcinające aminokwasy od końców łańcucha. Peptyd 6, często cytowany w badaniach, to wcześniejsza cząsteczka macierzysta P21 i osobny związek: 11-aminokwasowy fragment CNTF (reszty 146–156).
Jak działa
Badania dotyczą neurogenezy w zakręcie zębatym hipokampa i plastyczności synaptycznej, czyli zdolności połączeń między neuronami do zmian. Receptor CNTF składa się z trzech podjednostek i przekazuje sygnał dopiero wtedy, gdy gp130 połączy się z LIFRβ. Dla Peptydu 6 u myszy opisano kompetycyjne hamowanie sygnalizacji czynnika LIF, a dla P021 u myszy 3xTg-AD wzrost ekspresji BDNF i spadek aktywności GSK3β, głównej kinazy białka tau.
W jakim kierunku się go bada
- Neurogeneza w hipokampie
- Uczenie się i pamięć
- Patologia tau
- Plastyczność synaptyczna
- Starzenie poznawcze
Dawkowanie
- Dawka
- 1 mg
- Zakres
- 0,6–1 mg
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 10 dni
Co pokazały badania
- Badania na zwierzętach
U zdrowych dorosłych myszy C57BL/6 P21 podany obwodowo poprawiał uczenie się oraz pamięć krótkotrwałą i przestrzenną referencyjną i nasilał powstawanie oraz dojrzewanie nowych neuronów w zakręcie zębatym. [3]
- Badania na zwierzętach
U myszy 3xTg-AD (model choroby Alzheimera) 12 miesięcy P021 w paszy od 9.–10. miesiąca życia zmniejszyło nieprawidłową fosforylację i gromadzenie tau oraz poziom rozpuszczalnego Aβ, a wpływ na płytki amyloidowe ograniczył się do tendencji. Poprawiły się też funkcje poznawcze i neurogeneza w porównaniu z paszą bez peptydu. [7]
- Badania na zwierzętach
U myszy 3xTg-AD P021 w paszy od 3. do 21. miesiąca życia, czyli przed pojawieniem się jawnej patologii, odwrócił zaburzenia poznawcze, wzmocnił neurogenezę i zmniejszył ubytki dendrytów i synaps w porównaniu z paszą bez peptydu. [12]
- Badania na zwierzętach
U szczurów Fisher w wieku 22–24 miesięcy przewlekłe doustne P021 ograniczyło związany z wiekiem spadek uczenia się i pamięci oraz zwiększyło ekspresję BDNF. W spektroskopii rezonansu magnetycznego obniżyło też podwyższone u starych zwierząt stężenie mioinozytolu. [8]
- Badania na zwierzętach
U myszy Ts65Dn (model zespołu Downa) P021 podawany od okresu prenatalnego do wczesnego poporodowego odwrócił opóźnienie rozwoju młodych i zaburzenia pamięci zależnej od hipokampa u dorosłych zwierząt. [11]
- Badania na zwierzętach
Peptyd 6 (nie P21) podany obwodowo myszom 3xTg-AD przywrócił funkcje poznawcze przez wzmocnienie neurogenezy i plastyczności, ale u 9-miesięcznych zwierząt nie wpłynął na patologię Aβ ani tau. [4]
- Hodowle komórek i tkanek
W pierwotnych neuronach kory myszy wstępne podanie Peptydu 6 (nie P21) chroniło komórki przed śmiercią i stresem oksydacyjnym wywołanymi surowicą dzieci z autyzmem. [9]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
P21 jest syntetycznym tetrapeptydem opracowanym jako mimetyk czynnika neurotroficznego rzęskowego (CNTF, Ciliary Neurotrophic Factor). Peptyd zaprojektował zespół Khalida Iqbala w New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, ponieważ rekombinowane czynniki neurotroficzne słabo przenikają barierę krew–mózg, szybko się rozkładają i wywołują działania niepożądane (Kazim i Iqbal, 2016; Baazaoui i Iqbal, 2017).
W przeciwieństwie do złożonych preparatów takich jak Cerebrolysin, P21 jest precyzyjnie zdefiniowaną molekułą o znanej sekwencji aminokwasowej. Jego działanie opiera się na hamowaniu sygnalizacji czynnika LIF, która korzysta z tego samego receptora co CNTF, oraz na zwiększaniu syntezy czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF). Prowadzi to do stymulacji neurogenezy i poprawy plastyczności synaptycznej.
W modelach zwierzęcych choroby Alzheimera P021 zmniejszał nieprawidłową fosforylację białka tau i poprawiał wyniki testów poznawczych (Kazim i wsp., 2014).
Kluczowe ustalenia naukowe
P21 hamuje sygnalizację LIF, przekazywaną przez receptor dzielony z CNTF, i podnosi ekspresję BDNF, co pobudza neurogenezę w hipokampie. W modelach choroby Alzheimera u myszy opisano zmniejszenie nieprawidłowej fosforylacji białka tau oraz odbudowę ubytków dendrytycznych i synaptycznych.
Na poziomie funkcjonalnym, gryzonie leczone P21 wykazują znacząco lepsze wyniki w testach uczenia się i pamięci przestrzennej. Efekt ten wiąże się z powstawaniem nowych neuronów w zakręcie zębatym hipokampa oraz z większą gęstością połączeń synaptycznych.
Peptyd działa po podaniu obwodowym, także w karmie, co wskazuje na przenikanie przez barierę krew–mózg.
Mechanizm działania
P21 (P021, Ac-DGGL(A)G-NH2) to tetrapeptyd wyprowadzony metodą mapowania epitopów z najaktywniejszego regionu czynnika neurotroficznego rzęskowego (CNTF). Do końca C dołączono adamantylowaną glicynę, aby zwiększyć przenikanie peptydu przez barierę krew–mózg i ograniczyć jego rozkład przez egzopeptydazy, czyli enzymy odcinające aminokwasy od końców łańcucha (Baazaoui i Iqbal, 2017). Peptyd 6 to wcześniejsza cząsteczka macierzysta P21: 11-aminokwasowy fragment odpowiadający resztom 146–156 CNTF (Blanchard i wsp., 2010; Baazaoui i Iqbal, 2017).
CNTF działa przez receptor trójskładnikowy: podjednostkę wiążącą CNTFRα oraz gp130 i LIFRβ, które dzieli z czynnikiem hamującym białaczkę (LIF, leukemia inhibitory factor). Sygnał powstaje dopiero wtedy, gdy gp130 połączy się z LIFRβ w parę (Davis i wsp., 1993). Peptyd 6 działa przez kompetycyjne hamowanie sygnalizacji LIF, ma okres półtrwania w osoczu powyżej 6 godzin i przenika do mózgu (Chohan i wsp., 2011).
Hamowanie sygnalizacji LIF i wzrost BDNF
Zahamowanie szlaku LIF i wzrost ekspresji czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF) prowadzą do neurogenezy w zakręcie zębatym i lepszych wyników w testach pamięci (Kazim i Iqbal, 2016). Wyższy poziom BDNF obniża aktywność GSK3β, głównej kinazy białka tau, co ogranicza nieprawidłową hiperfosforylację tego białka (Kazim i Iqbal, 2016). U myszy 3xTg-AD po 12 miesiącach podawania P21 w karmie wzrosła ekspresja BDNF, a aktywność GSK3β spadła (Kazim i wsp., 2014).
Dla prekursora, Peptydu 6, opisano modulację szlaku CNTF/JAK/STAT i sygnalizacji LIF oraz wzrost ekspresji BDNF. W hodowli pierwotnych neuronów kory myszy Peptyd 6 chronił komórki przed śmiercią i stresem oksydacyjnym wywołanymi surowicą dzieci z autyzmem (Kazim i wsp., 2015).
Wzrostowi BDNF towarzyszy fosforylacja czynnika transkrypcyjnego CREB. U myszy 3xTg-AD leczonych P21 od urodzenia do 120. dnia życia rosły poziomy fosforylowanego CREB i BDNF, co uruchamiało kaskady PLC/PKC, MEK/ERK i PI3K/Akt, a ubytek białek synaptycznych był mniejszy (Wei i wsp., 2021). W modelu zespołu Downa u myszy Ts65Dn P21 podawany od okresu prenatalnego do wczesnego okresu poporodowego obniżał aktywność GSK3β oraz podnosił poziomy BDNF i fosforylowanego CREB. Zmiany widać było zarówno u zwierząt 3-tygodniowych, jak i około 7-miesięcznych (Kazim i wsp., 2017).
Neurogeneza i plastyczność
Peptyd 6 i P21 działają na kolejne etapy powstawania nowych neuronów w zakręcie zębatym hipokampa. U zdrowych dorosłych myszy C57BL/6 Peptyd 6 zwiększał proliferację komórek progenitorowych oraz ich przeżycie i dojrzewanie w kierunku neuronów, a także podnosił immunoreaktywność MAP2 i synaptofizyny, czyli markerów drzewa dendrytycznego i synaps (Chohan i wsp., 2011). Pierwszy opis P21 dotyczył tego samego szczepu myszy: po podaniu obwodowym peptyd poprawiał uczenie się oraz pamięć krótkotrwałą i przestrzenną referencyjną, a także nasilał powstawanie i dojrzewanie nowych neuronów w warstwie ziarnistej i strefie podziarnistej zakrętu zębatego (Li i wsp., 2010).
W modelach patologii opisano te same efekty. U myszy 3xTg-AD Peptyd 6 odbudowywał neurogenezę w zakręcie zębatym, ograniczał ektopowe powstawanie nowych komórek w warstwie ziarnistej i zwiększał plastyczność neuronalną w hipokampie oraz korze mózgowej (Blanchard i wsp., 2010). U myszy Ts65Dn długie podawanie Peptydu 6 zwiększało pulę komórek progenitorowych w hipokampie i poziomy białek synaptycznych (Blanchard i wsp., 2011). U szczurów Wistar z wywołaną doświadczalnie patologią tau 40-dniowe podawanie Peptydu 6 zwiększało neurogenezę w zakręcie zębatym i poziom mRNA BDNF. Rosła też gęstość dendrytów i synaps, mierzona ekspresją synapsyny I, synaptofizyny i MAP2, głównie w neuronach piramidowych CA1 i CA3 (Bolognin i wsp., 2012).
Przegląd badań naukowych
Modele choroby Alzheimera
Fundamentalne badania nad P21 przeprowadzono na transgenicznych modelach myszy z chorobą Alzheimera. Kazim i współpracownicy (2014) podawali P21 doustnie, w karmie, przez 12 miesięcy myszom 3xTg-AD, rozpoczynając leczenie w wieku 9–10 miesięcy, czyli na etapie umiarkowanej i zaawansowanej patologii. Obserwowano:
- Redukcję patologii tau: istotne zmniejszenie nieprawidłowej hiperfosforylacji i akumulacji białka tau w miejscach charakterystycznych dla patologii neurofibrylarnej
- Wpływ na patologię amyloidową: istotny spadek poziomu rozpuszczalnej frakcji Aβ oraz tendencja do zmniejszenia obciążenia płytkami w regionie CA1 hipokampa, odpowiadająca ograniczeniu wytwarzania, a nie zwiększonemu usuwaniu Aβ
- Mechanizm: wzrost ekspresji BDNF i towarzyszące mu obniżenie aktywności kinazy GSK3β
- Efekt czynnościowy: zniesienie deficytów poznawczych, neurogenezy i plastyczności synaptycznej
Badania neurogenezy
Blanchard i wsp. (2010) badali obwodowe podawanie Peptydu 6 — 11-aminokwasowego fragmentu CNTF (reszty 146–156), z którego wywodzi się P21 — u myszy 3xTg-AD. W modelu tym deficyt neurogenezy i plastyczności neuronalnej pojawiał się jeszcze przed powstaniem splątków neurofibrylarnych i płytek Aβ i wiązał się z zaburzeniami poznawczymi. Leczenie:
- Odbudowywało neurogenezę w zakręcie zębatym i ograniczało ektopowe powstawanie nowych komórek w warstwie ziarnistej
- Zwiększało plastyczność neuronalną w hipokampie i korze mózgowej
- Przywracało funkcje poznawcze, przy czym u zwierząt 9-miesięcznych nie wykryto wpływu na patologię Aβ i tau
Badania plastyczności synaptycznej
Chohan i wsp. (2011) opisali działanie Peptydu 6 u dorosłych myszy C57BL/6 bez patologii. Peptyd:
- Pobudzał neurogenezę: zwiększał proliferację oraz przeżycie i dojrzewanie komórek progenitorowych w kierunku neuronów w zakręcie zębatym
- Wzmacniał markery dendrytyczne i synaptyczne: podnosił immunoreaktywność MAP2 i synaptofizyny w zakręcie zębatym
- Poprawiał pamięć: 30-dniowe podawanie w formie podskórnego implantu o powolnym uwalnianiu poprawiało pamięć referencyjną w labiryncie wodnym Morrisa
W tej samej pracy wykazano, że peptyd ma okres półtrwania w osoczu powyżej 6 godzin, przenika barierę krew–mózg i działa poprzez kompetycyjne hamowanie sygnalizacji czynnika hamującego białaczkę (LIF).
Badania na modelach starzenia
Bolognin i wsp. (2014) ocenili przewlekłe doustne podawanie P021 u szczurów rasy Fisher w wieku 22–24 miesięcy:
- Poprawa uczenia się i pamięci: istotne ograniczenie związanego z wiekiem spadku wyników
- Neurogeneza i BDNF: zniesienie deficytu neurogenezy u starych zwierząt oraz wzrost ekspresji BDNF
- Synapsy: odbudowa deficytów synaptycznych w korze i hipokampie
- Metabolity mózgu: w spektroskopii rezonansu magnetycznego in vivo istotne obniżenie podwyższonego u starych zwierząt stężenia mioinozytolu
Dawkowanie i protokoły
Badania przedkliniczne
Opublikowane protokoły są przedkliniczne i opierają się na podaniu doustnym w karmie. W badaniach zespołu Iqbala na myszach 3xTg-AD P021 podawano w paszy w stężeniu 60 nmol na gram karmy (Baazaoui i Iqbal, 2017; Wei i wsp., 2021). Leczenie trwało od 4 do 18 miesięcy:
Protokół terapeutyczny: podawanie doustne od 9.–10. miesiąca życia przez 12 miesięcy, na etapie umiarkowanej i zaawansowanej patologii (Kazim i wsp., 2014)
Protokół prewencyjny: podawanie doustne rozpoczęte w 3. miesiącu życia, czyli 6–9 miesięcy przed pojawieniem się jawnej patologii Aβ i tau, kontynuowane do 21. miesiąca (Baazaoui i Iqbal, 2017)
Protokół wczesny: podawanie doustne od urodzenia do 120. dnia życia (Wei i wsp., 2021)
Model starzenia: przewlekłe podawanie doustne u szczurów Fisher w wieku 22–24 miesięcy (Bolognin i wsp., 2014)
Wcześniejszy, dłuższy prekursor P21 — Peptyd 6 — stosowano także obwodowo, w postaci podskórnego implantu o powolnym uwalnianiu przez 30 dni (Chohan i wsp., 2011).
Dawkowanie raportowane przez użytkowników
Zestawiliśmy relacje 34 użytkowników Reddita, którzy opisali własne stosowanie P21 (m.in. r/Nootropics, r/Peptides i r/Cerebrolysin, 2014–2026); każdą osobę liczymy raz. 13 osób stosowało P21 w zastrzykach podskórnych (r/Nootropics 7 relacji z lat 2014–2017, r/Peptides 6 z lat 2021–2026), 14 donosowo (wszystkie podały to wprost), a u 7 droga podania nie jest jasna. Poniższa tabela obejmuje relacje o zastrzykach podskórnych.
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka na jedno podanie | 1 mg (6 z 13 osób) | 0,6–1 mg (7 z 13 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie (8 z 10 osób, które ją podały) | Część osób: 2× dziennie (2 osoby) |
| Droga podania | Zastrzyk podskórny | — |
| Okres stosowania | 10 dni (3 z 5 osób, które podały długość całego okresu) | 10–12 dni (4 z 5 osób); całość od 10 do około 60 dni |
Poza przedziałem 0,6–1 mg jedna osoba przyjmowała 500 µg, a pięć osób wyższe dawki lub przedziały dawek na jedno podanie: 1–2 mg, 2 mg, 2–2,5 mg oraz 3 mg (dwie osoby). Długość całego okresu stosowania podało 5 z 13 osób: trzy opisały cykl 10-dniowy (dwie zapowiedziały go, jedna zużyła fiolkę w około 10 dni), jedna 12-dniowy, przerwany z powodu narastającego zmęczenia, a jedna stosowała P21 przez około 2 miesiące. Pozostałe osiem relacji opisuje pierwsze dni lub tygodnie stosowania albo nie podaje czasu i nie zapowiada długości całego okresu, więc nie wchodzi do wiersza o okresie stosowania.
Relacje o przyjmowaniu donosowym (14 osób) wyglądają inaczej:
| Parametr | Najczęściej raportowane | Zakres w większości relacji |
|---|---|---|
| Dawka donosowa na jedno podanie | 500 µg (6 z 14 osób) | 500–1000 µg (10 z 14 osób) |
| Częstotliwość | 1× dziennie (9 z 12 osób, które ją podały) | Część osób: 2× dziennie (2 osoby), jedna co kilka dni |
| Droga podania | Donosowo | — |
| Okres stosowania | Około miesiąca (3 z 9 osób, które go podały) | 2–4 tygodnie (5 z 9 osób); całość od 3 dni do około 2 miesięcy |
Poza przedziałem 500–1000 µg w relacjach donosowych jedna osoba przyjmowała 100 µg co kilka dni, dwie 2000 µg i jedna 3000 µg. Długość całego okresu stosowania podało 9 z 14 osób: trzy stosowały P21 albo zapowiedziały stosowanie przez około miesiąc, jedna przez 2–3 tygodnie, jedna zapowiedziała 25 dni, dwie stosowały go przez około 2 miesiące, a dwie odstawiły go po 3–4 dniach, opisując niepożądane objawy. Dwie kolejne relacje opisują tylko pierwsze 3 dni i pierwszy tydzień stosowania, bez długości całego okresu.
To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.
Profil bezpieczeństwa
Dane z badań przedklinicznych
Dotychczasowa ocena tolerancji P21 pochodzi z długich protokołów przedklinicznych. W badaniach zespołu Iqbala peptyd podawano doustnie przez 12 miesięcy myszom 3xTg-AD (Kazim i wsp., 2014) oraz — w protokole prewencyjnym — od 3. do 21. miesiąca życia (Baazaoui i Iqbal, 2017), a także przewlekle starzejącym się szczurom (Bolognin i wsp., 2014). W pracach, w których opisano tolerancję, nie odnotowano poważnych działań niepożądanych ani problemów z bezpieczeństwem, a leczone zwierzęta osiągały lepsze wyniki w testach poznawczych niż zwierzęta kontrolne (Baazaoui i Iqbal, 2017; Wei i wsp., 2021). W pracy z protokołem prewencyjnym około 18 miesięcy leczenia nie wiązało się ze spadkiem masy ciała, guzami ani objawami bólu u myszy 3xTg-AD (Baazaoui i Iqbal, 2017), a u myszy leczonych od urodzenia przez 120 dni nie zmieniła się masa ciała (Wei i wsp., 2021).
Peptyd zaprojektowano tak, aby był trwały i przenikał do ośrodkowego układu nerwowego: adamantylowana glicyna na końcu C miała zwiększyć przepuszczalność przez barierę krew–mózg i ograniczyć rozkład przez egzopeptydazy. Prekursor P21, Peptyd 6, ma okres półtrwania w osoczu powyżej 6 godzin (Chohan i wsp., 2011).
Kierunki badań
Modele, w których badano P21 i Peptyd 6
P21 lub P021 badano u myszy z modelem choroby Alzheimera, u starzejących się szczurów i u myszy z modelem zespołu Downa. Peptyd 6 badano dodatkowo w modelu autyzmu wywołanym surowicą dzieci z autyzmem.
Kierunki dalszych badań
Otwarte pytania dotyczą przeniesienia stężenia w paszy na dawkę i drogę podania możliwe u człowieka oraz tego, czy podawanie rozpoczęte przed pojawieniem się patologii daje większy efekt niż rozpoczęte po niej; dotąd oba protokoły badano osobno (Kazim i wsp., 2014; Baazaoui i Iqbal, 2017).
Bibliografia
-
Davis S, Aldrich TH, Stahl N, et al. LIFRβ and gp130 as heterodimerizing signal transducers of the tripartite CNTF receptor. Science. 1993;260(5115):1805-1808. DOI: 10.1126/science.8390097
-
Chohan MO, Li B, Blanchard J, et al. Enhancement of dentate gyrus neurogenesis, dendritic and synaptic plasticity and memory by a neurotrophic peptide. Neurobiology of Aging. 2011;32(8):1420-1434. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.08.008
-
Li B, Wanka L, Blanchard J, et al. Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Letters. 2010;584(15):3359-3365. DOI: 10.1016/j.febslet.2010.06.025
-
Blanchard J, Wanka L, Tung YC, et al. Pharmacologic reversal of neurogenic and neuroplastic abnormalities and cognitive impairments without affecting Aβ and tau pathologies in 3xTg-AD mice. Acta Neuropathologica. 2010;120(5):605-621. DOI: 10.1007/s00401-010-0734-6
-
Blanchard J, Bolognin S, Chohan MO, et al. Rescue of synaptic failure and alleviation of learning and memory impairments in a trisomic mouse model of Down syndrome. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2011;70(12):1070-1079. DOI: 10.1097/NEN.0b013e318236e9ad
-
Bolognin S, Blanchard J, Wang X, et al. An experimental rat model of sporadic Alzheimer's disease and rescue of cognitive impairment with a neurotrophic peptide. Acta Neuropathologica. 2012;123(1):133-151. DOI: 10.1007/s00401-011-0908-x
-
Kazim SF, Blanchard J, Dai CL, et al. Disease modifying effect of chronic oral treatment with a neurotrophic peptidergic compound in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2014;71:110-130. DOI: 10.1016/j.nbd.2014.07.001
-
Bolognin S, Buffelli M, Puoliväli J, Iqbal K. Rescue of cognitive-aging by administration of a neurogenic and/or neurotrophic compound. Neurobiology of Aging. 2014;35(9):2134-2146. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.02.017
-
Kazim SF, Cardenas-Aguayo MC, Arif M, et al. Sera from children with autism induce autistic features which can be rescued with a CNTF small peptide mimetic in rats. PLoS One. 2015;10(3):e0118627. DOI: 10.1371/journal.pone.0118627
-
Kazim SF, Iqbal K. Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer's disease. Molecular Neurodegeneration. 2016;11(1):50. DOI: 10.1186/s13024-016-0119-y
-
Kazim SF, Blanchard J, Bianchi R, Iqbal K. Early neurotrophic pharmacotherapy rescues developmental delay and Alzheimer's-like memory deficits in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. Scientific Reports. 2017;7:45561. DOI: 10.1038/srep45561
-
Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound. Alzheimer's Research & Therapy. 2017;9(1):45. DOI: 10.1186/s13195-017-0273-7
-
Wei W, Liu Y, Dai CL, et al. Neurotrophic treatment initiated during early postnatal development prevents the Alzheimer-like behavior and synaptic dysfunction. Journal of Alzheimer's Disease. 2021;82(2):631-646. DOI: 10.3233/JAD-201599
Najczęstsze pytania
Czym P21 różni się od Peptydu 6?
To dwa osobne związki wywodzące się z CNTF: Peptyd 6 jest wcześniejszą cząsteczką macierzystą, z której rozwinięto P21. Peptyd 6 to 11-aminokwasowy fragment CNTF (reszty 146–156), a P21 to tetrapeptyd z adamantylowaną glicyną na końcu C, dodaną dla lepszego przenikania do mózgu i wolniejszego rozkładu. Część badań opisanych w artykule dotyczy Peptydu 6, co oznaczono przy każdym takim wyniku.
Jak P21 ma działać w mózgu?
Według autorów badań na myszach hamuje on sygnalizację czynnika LIF i zwiększa ekspresję BDNF, czyli czynnika wzrostu neuronów. Wyższy poziom BDNF wiązał się ze spadkiem aktywności GSK3β, kinazy, która fosforyluje białko tau. Takie zmiany opisano u myszy 3xTg-AD po 12 miesiącach podawania P021 w paszy.
Co pokazały badania w modelach choroby Alzheimera?
U myszy 3xTg-AD P021 zmniejszył nieprawidłową fosforylację tau oraz poziom rozpuszczalnego Aβ i poprawił wyniki testów poznawczych. Wpływ na płytki amyloidowe ograniczył się do tendencji. Peptyd 6 u 9-miesięcznych myszy przywrócił funkcje poznawcze, ale nie zmienił patologii Aβ ani tau.
Jak podawano peptyd w badaniach?
W badaniach na myszach 3xTg-AD P021 był składnikiem paszy w stężeniu 60 nmol na gram. Leczenie trwało 12 miesięcy od 9.–10. miesiąca życia, 18 miesięcy od 3. miesiąca życia albo od urodzenia do 120. dnia życia. Peptyd 6 podawano obwodowo, między innymi w podskórnym implancie przez 30 dni.
Czy P21 badano u starszych zwierząt bez choroby?
Tak, u szczurów Fisher w wieku 22–24 miesięcy. Przewlekłe doustne P021 ograniczyło związany z wiekiem spadek uczenia się i pamięci oraz zwiększyło ekspresję BDNF. W spektroskopii rezonansu magnetycznego obniżyło też stężenie mioinozytolu, które u starych szczurów było podwyższone.
Czy badano P21 u dorosłych zdrowych zwierząt?
Tak, u zdrowych dorosłych myszy C57BL/6. P21 podany obwodowo poprawiał uczenie się oraz pamięć krótkotrwałą i przestrzenną referencyjną oraz nasilał powstawanie nowych neuronów w zakręcie zębatym.
Co wiadomo o bezpieczeństwie?
W badaniach na myszach po około 18 miesiącach w paszy nie opisano spadku masy ciała, guzów ani objawów bólu, a u myszy 3xTg-AD leczonych od urodzenia przez 120 dni nie zmieniła się masa ciała. Wszystkie te dane pochodzą od zwierząt i nie pozwalają ocenić bezpieczeństwa u ludzi, których w tych pracach nie badano.