W skrócie
LL-37 to krótki peptyd z 37 aminokwasów, który ludzki organizm wytwarza sam jako element odporności wrodzonej; bada się go pod kątem działania przeciwdrobnoustrojowego, hamowania biofilmów i gojenia ran. Niszczy błony drobnoustrojów, a ponadto wysyła sygnały do komórek odpornościowych i naczyń. W badaniach laboratoryjnych hamował tworzenie biofilmu bakterii Pseudomonas aeruginosa w stężeniu 0,5 µg/ml, a u osób z trudno gojącymi się owrzodzeniami żylnymi podudzi nakładany na ranę przyspieszał gojenie w małym badaniu z placebo, lecz w większym nie poprawił go w całej grupie.
Co to jest
LL-37 jest jedyną katelicydyną występującą u człowieka. Powstaje z większego białka hCAP18, z którego odcina się jego końcowy fragment. Wytwarzają go między innymi neutrofile (krwinki białe), komórki nabłonka i keratynocyty skóry.
Jak działa
LL-37 ma ładunek dodatni, dlatego przyciąga się do ujemnie naładowanych błon bakterii i może je uszkadzać. W badaniach na komórkach hamował też tworzenie biofilmu, czyli osłoniętej warstwy bakterii. Na komórki śródbłonka naczyń działa przez receptor FPRL1, co w doświadczeniach na zwierzętach wiązało się z powstawaniem nowych naczyń.
W jakim kierunku się go bada
- Działanie przeciwbakteryjne
- Biofilmy bakteryjne
- Gojenie ran
- Działanie przeciwwirusowe
- Odporność wrodzona
Dawkowanie
- Dawka
- 100 µg
- Zakres
- 100–125 µg
- Częstotliwość
- 1× dziennie
- Cykl
- 4–9 tygodni
Co pokazały badania
- Badania u ludzi
W randomizowanym badaniu z placebo u 34 osób z trudno gojącymi się owrzodzeniami żylnymi podudzi roztwór LL-37 nakładano na ranę dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie. Przy stężeniu 0,5 mg/ml tempo gojenia było około 6 razy wyższe niż przy placebo, przy 1,6 mg/ml około 3 razy wyższe, ale różnica nie była istotna statystycznie, a przy 3,2 mg/ml gojenie nie różniło się od placebo. [10]
- Badania u ludzi
W większym randomizowanym badaniu z placebo u 148 osób z owrzodzeniami żylnymi podudzi LL-37 w stężeniu 0,5 lub 1,6 mg/ml nakładano dwa razy w tygodniu przez 13 tygodni, razem z terapią uciskową. W całej grupie gojenie nie było lepsze niż przy placebo; poprawę zauważono tylko w dodatkowej analizie (post hoc) u osób z ranami o powierzchni co najmniej 10 cm². [11]
- Badania u ludzi
W badaniu opisowym tkanki ludzkiej skóry poziom hCAP18, prekursora LL-37, rósł po zranieniu, był najwyższy po 48 godzinach, a po zamknięciu rany wracał do wartości wyjściowych. W przewlekłych owrzodzeniach był niski, a w nabłonku na brzegu owrzodzenia nie wykryto immunoreaktywności wobec LL-37. [4]
- Badania na zwierzętach
U królików z niedokrwieniem kończyny tylnej podanie LL-37 prowadziło do tworzenia nowych naczyń. U myszy pozbawionych genu CRAMP, mysiego odpowiednika LL-37, naczynia w gojącej się ranie tworzyły się słabiej. [7]
- Hodowle komórek i tkanek
W hodowli bakterii Pseudomonas aeruginosa LL-37 w stężeniu 0,5 µg/ml silnie hamował tworzenie biofilmu. Stężenie wystarczające do zabicia lub zatrzymania wzrostu bakterii wynosiło 64 µg/ml. [2]
- Hodowle komórek i tkanek
W hodowli bakterii Staphylococcus aureus LL-37 działał przeciwbakteryjnie oraz hamował przyleganie bakterii i tworzenie biofilmu w stężeniach rzędu kilku µg/ml. [6]
- Hodowle komórek i tkanek
LL-37 neutralizował kilka szczepów wirusa grypy A zależnie od dawki, głównie przez bezpośrednie działanie na wirusa. Nie hamował przyłączania wirusa do komórek nabłonka. [5]
Dla dociekliwych: pełny przegląd naukowy z mechanizmami, szczegółami badań i bibliografią.
Wprowadzenie
LL-37 jest jedynym peptydem z rodziny katelicydyn identyfikowanym u człowieka, co czyni go unikalnym elementem wrodzonego systemu odpornościowego. Ten 37-aminokwasowy peptyd (stąd oznaczenie „37" w nazwie, a „LL" od dwóch leucyn rozpoczynających sekwencję) stanowi aktywny fragment prekursorowego białka hCAP18 (human Cationic Antimicrobial Protein 18 kDa). hCAP18 jest produkowany przez neutrofile, monocyty, makrofagi, komórki nabłonkowe, keratynocyty oraz komórki tuczne, a proteolityczne cięcie prekursora uwalnia dojrzały peptyd LL-37.
LL-37 jest jednym z najintensywniej badanych peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP, antimicrobial peptides) na świecie. Dzieje się tak, ponieważ LL-37 wykracza daleko poza prostą funkcję antybiotyczną i jest wielofunkcyjną cząsteczką łączącą działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, immunomodulujące, proangiogenne i wspomagające gojenie ran.
W erze narastającej antybiotykooporności peptydy przeciwdrobnoustrojowe, a w szczególności LL-37, zyskują status potencjalnych alternatyw lub uzupełnień klasycznej antybiotykoterapii. Zdolność LL-37 do hamowania biofilmów bakteryjnych (struktur odpowiedzialnych za przewlekłe, oporne na leczenie infekcje) czyni go szczególnie obiecującym w kontekście współczesnych wyzwań medycyny.
Kluczowe ustalenia
- LL-37 jest jedyną katelicydyną występującą u człowieka, pełniącą kluczową rolę w odporności wrodzonej
- Wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową o szerokim spektrum: bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne, grzyby, wirusy otoczkowe
- Hamuje tworzenie biofilmów Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus, a w badaniu Overhage wpływał też na biofilm już utworzony
- Moduluje sygnalizację receptorów Toll-like (TLR), wpływając na balans odpowiedzi zapalnej
- Promuje angiogenezę i migrację komórek, wspomagając gojenie ran
- Nakładany na trudno gojące się owrzodzenia żylne podudzi przyspieszał gojenie w małym badaniu z placebo, ale w większym nie poprawił go w całej grupie
- Rekrutuje komórki odpornościowe do miejsca infekcji poprzez działanie chemotaktyczne
- Neutralizuje lipopolisacharyd (LPS) bakterii gram-ujemnych, zapobiegając nadmiernej aktywacji zapalnej
Mechanizm działania
Bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe
LL-37 jest peptydem kationowym i amfipatycznym, ma ładunek dodatni oraz zdolność do przyjmowania struktury α-helisy w kontakcie z błonami lipidowymi. Te właściwości są fundamentem jego działania przeciwdrobnoustrojowego.
Mechanizm zabijania drobnoustrojów przez LL-37 opiera się na interakcji elektrostatycznej między dodatnio naładowanym peptydem a ujemnie naładowanymi składnikami błon komórkowych bakterii (lipopolisacharyd u bakterii gram-ujemnych, kwas lipotejchojowy i peptydoglikan u gram-dodatnich). Po wstępnym związaniu z powierzchnią błony, LL-37 insertuje się w dwuwarstwę lipidową i tworzy pory lub destabilizuje strukturę błony, prowadząc do wycieku zawartości komórkowej i śmierci drobnoustroju.
Opisano kilka modeli tworzenia porów przez LL-37:
- Model toroidalny (toroidal pore): peptyd indukuje zagięcie błony, tworząc pory wyścielone zarówno cząsteczkami peptydu, jak i lipidami
- Model dywanowy (carpet model): cząsteczki peptydu pokrywają powierzchnię błony i po osiągnięciu krytycznego stężenia powodują jej dezintegrację
- Model detergentowy: przy wyższych stężeniach LL-37 działa podobnie do detergentu, solubilizując fragmenty błony w postaci micel
Co istotne, selektywność LL-37 wobec komórek drobnoustrojów wynika z fundamentalnych różnic w składzie błon komórkowych. Błony komórek ssaków, bogate w cholesterol i fosfatydylocholinę (obojętne elektrycznie), są znacznie mniej podatne na działanie kationowych AMP niż ujemnie naładowane błony bakterii.
Aktywność antybiofilmowa
Jednym z najważniejszych aspektów działania LL-37 jest zdolność do hamowania tworzenia i rozbijania istniejących biofilmów bakteryjnych. Biofilmy to zorganizowane społeczności drobnoustrojów otoczone macierzą egzopolisacharydową, które są znacznie trudniejsze do zwalczenia antybiotykami niż formy planktonowe.
Przełomowe badania Overhage i współpracowników (2008) wykazały, że LL-37 w stężeniach subhamujących (znacznie poniżej minimalnego stężenia hamującego dla form planktonowych) skutecznie zapobiega tworzeniu biofilmu Pseudomonas aeruginosa. Peptyd ten działa na biofilm wielotorowo:
- Hamuje wstępną adhezję bakterii do powierzchni
- Stymuluje ruchliwość twitching-type, zaburzając organizację biofilmu
- Obniża ekspresję genów quorum sensing niezbędnych do koordynacji biofilmu
Immunomodulacja i sygnalizacja TLR
LL-37 jest znacznie więcej niż prostym „antybiotykiem peptydowym". Pełni rolę alarminy, cząsteczki sygnałowej łączącej odporność wrodzoną z adaptacyjną. Kluczowe mechanizmy immunomodulujące obejmują:
Modulacja TLR. LL-37 neutralizuje LPS, zapobiegając nadmiernej aktywacji TLR4.
Chemotaksja. LL-37 działa jako chemoatraktant dla komórek odpornościowych, a ich rekrutacja do miejsca infekcji jest elementem odpowiedzi immunologicznej.
Modulacja odpowiedzi zapalnej. W zależności od kontekstu LL-37 może zarówno wzmacniać, jak i hamować odpowiedź zapalną.
Proangiogeneza i gojenie ran
LL-37 bezpośrednio stymuluje angiogenezę (tworzenie nowych naczyń krwionośnych) poprzez aktywację receptora FPRL1 na komórkach śródbłonka naczyniowego. Promuje proliferację i migrację komórek endotelialnych oraz tworzenie struktur kapilarnych in vitro. W kontekście gojenia ran LL-37 wspomaga reepitelializację: w hodowanej skórze człowieka jego zablokowanie hamowało zasklepianie rany i proliferację nabłonka (Heilborn i wsp., 2003).
Przegląd badań
Badania antybiofilmowe
Overhage i współpracownicy (2008) opublikowali w Infection and Immunity fundamentalną pracę wykazującą zdolność LL-37 do hamowania biofilmu P. aeruginosa. W stężeniu zaledwie 0,5 μg/ml (128-krotnie poniżej MIC, wynoszącego 64 μg/ml) LL-37 silnie hamował tworzenie biofilmu in vitro. Peptyd zmniejszał przyleganie komórek bakterii, stymulował ruchliwość twitching i wpływał na dwa główne systemy quorum sensing (Las i Rhl), co obniżało ekspresję genów niezbędnych do rozwoju biofilmu. Podobny efekt uzyskano dla bydlęcej indolicydyny, natomiast w stężeniach subhamujących nie hamowały biofilmu ani mysi CRAMP, ani polimyksyna B, ani Bac2A.
Dean i współpracownicy (2011) wykazali w hodowlach Staphylococcus aureus, że LL-37 działa przeciwbakteryjnie oraz hamuje przyleganie bakterii i tworzenie biofilmu w stężeniach rzędu kilku μg/ml. Porównano go z odmianą zbudowaną z D-aminokwasów i krótszymi syntetycznymi peptydami opartymi na katelicydynie kobry.
Immunomodulacja i choroby zapalne
Kahlenberg i Kaplan (2013) w obszernym przeglądzie opublikowanym w Journal of Immunology systematyzowały wiedzę o immunomodulujących właściwościach LL-37. Autorki opisały wkład LL-37 i jego mysiego odpowiednika mCRAMP w patogenezę chorób autoimmunologicznych i zapalnych, w szczególności łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów.
Aktywność przeciwwirusowa
Vandamme i współpracownicy (2012) w kompleksowej pracy przeglądowej wymieniają działanie przeciwwirusowe obok przeciwbakteryjnego i przeciwgrzybiczego jako jedną z funkcji katelicydyn, w tym LL-37.
W kontekście wirusa grypy Tripathi i współpracownicy (2013) wykazali zależne od dawki działanie neutralizujące LL-37 wobec kilku szczepów sezonowych i adaptowanych do myszy wirusa grypy A. Efekt wynikał głównie z bezpośredniego działania na wirusa. W mikroskopii elektronowej peptyd uszkadzał błonę wirusa, natomiast nie hamował jego przyłączania do komórek nabłonka. Surowica i lipoproteina HDL osłabiały działanie przeciwwirusowe LL-37.
Badania dermatologiczne
Rola LL-37 w fizjologii skóry jest szczególnie dobrze udokumentowana. Peptyd ten stanowi element pierwszej linii obrony skóry przed infekcjami. Heilborn i współpracownicy (2003) wykazali, że po zranieniu skóry człowieka poziom prekursora hCAP18 silnie rośnie, osiąga maksimum po 48 godzinach i wraca do wartości sprzed urazu po zamknięciu rany. W przewlekłych owrzodzeniach poziom hCAP18 jest niski, a w nabłonku na brzegu owrzodzenia nie wykryto immunoreaktywności wobec LL-37. W hodowanej skórze człowieka przeciwciała skierowane przeciwko LL-37 hamowały reepitelializację, zależnie od stężenia. Autorzy sugerują, że niedobór LL-37 może przyczyniać się do upośledzonego gojenia przewlekłych ran.
Badania kliniczne w owrzodzeniach żylnych
Grönberg i współpracownicy (2014) przeprowadzili pierwsze badanie LL-37 u ludzi: randomizowane, podwójnie zaślepione, z placebo, u 34 osób z trudno gojącymi się owrzodzeniami żylnymi podudzi. Po 3-tygodniowym okresie wstępnym z placebo uczestnicy przez 4 tygodnie otrzymywali dwa razy w tygodniu miejscowo LL-37 w stężeniu 0,5, 1,6 lub 3,2 mg/ml albo placebo. Stała szybkości gojenia była około 6 razy wyższa niż przy placebo dla 0,5 mg/ml (p = 0,003) i około 3 razy wyższa dla 1,6 mg/ml (p = 0,088, różnica nieistotna statystycznie). Średnia powierzchnia owrzodzenia zmniejszyła się o 68% przy 0,5 mg/ml i o 50% przy 1,6 mg/ml, a przy 3,2 mg/ml gojenie nie różniło się od placebo.
Mahlapuu i współpracownicy (2021) sprawdzili LL-37 w większym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy IIb z placebo u 148 osób z trudno gojącymi się owrzodzeniami żylnymi podudzi. Uczestnicy przez 13 tygodni otrzymywali dwa razy w tygodniu LL-37 w stężeniu 0,5 lub 1,6 mg/ml albo placebo, razem z terapią uciskową. W całej grupie LL-37 nie poprawił istotnie gojenia w porównaniu z placebo. W analizie post hoc poprawę kilku powiązanych parametrów gojenia stwierdzono w podgrupie osób z dużymi ranami (co najmniej 10 cm² w chwili randomizacji).
Stężenia w badaniach
W badaniach u ludzi LL-37 podawano miejscowo: roztwór nakładano na trudno gojące się owrzodzenia żylne podudzi dwa razy w tygodniu. W badaniu Grönberg i współpracowników (2014) porównano stężenia 0,5, 1,6 i 3,2 mg/ml z placebo przez 4 tygodnie, a w badaniu Mahlapuu i współpracowników (2021) stężenia 0,5 i 1,6 mg/ml z placebo przez 13 tygodni, razem z terapią uciskową. Prace laboratoryjne podają stężenia w podłożu hodowlanym: w badaniu Overhage i współpracowników LL-37 hamował biofilm Pseudomonas aeruginosa przy 0,5 μg/ml, a minimalne stężenie hamujące wzrost wynosiło 64 μg/ml. Peptyd jest wrażliwy na proteolizę w surowicy, co skłania badaczy do konstruowania analogów odpornych na rozkład, na przykład z D-aminokwasów (Dean i wsp., 2011).
Dawkowanie raportowane przez użytkowników
Badania u ludzi opisane wyżej dotyczą roztworu nakładanego miejscowo; nie znaleźliśmy w nich dawek podawanych w zastrzykach podskórnych. Dawki z zastrzyków podskórnych pochodzą z 29 relacji użytkowników z subreddita r/Peptides z lat 2019–2026. W 8 relacjach autorzy wprost piszą o zastrzyku, w pozostałych 21 drogi nie podano, a na zastrzyk wskazuje kontekst (dawki w mikrogramach z fiolki, „shot”). Każda osoba jest policzona raz.
| Parametr | Najczęstsza wartość | Zakres | Liczba relacji |
|---|---|---|---|
| Dawka na podanie | 100 µg | 100–125 µg obejmuje 18 relacji; wszystkie wartości 100–400 µg | 13 z 29 podaje 100 µg |
| Częstotliwość | 1× dziennie | 2× dziennie (3 relacje), pojedyncza dawka (1), 5 dni w tygodniu (1) | 19 z 24 relacji z podaną częstotliwością |
| Czas stosowania | 4–9 tygodni | od 3 dni do 60 dni; mediana 4 tygodnie | 6 z 11 relacji z podanym czasem |
Część autorów podaje czas planowany, a nie faktycznie zrealizowany, a kilka osób przerwało stosowanie przed planowanym końcem, po 3 dniach do około 3 tygodni, z powodu objawów niepożądanych (m.in. bólu stawów, tkliwości węzłów chłonnych) albo spadku liczby krwinek czerwonych w badaniach.
Schematy podawane przez sprzedawców
Cztery strony i wpisy o charakterze poradnikowym lub handlowym podają schemat dawkowania (dwa wprost dla zastrzyku podskórnego, dwa bez podania drogi): 100–250 µg raz dziennie (w jednym przypadku 1–2 razy dziennie), przez 2–6 tygodni (czas podają trzy opisy); dawka 100 µg występuje w trzech z czterech opisów. To opisy sprzedawców i serwisów powiązanych z handlem, nie relacje stosujących.
To relacje użytkowników, a nie zalecenie ani dawka zbadana klinicznie.
Profil bezpieczeństwa
LL-37 jest peptydem wytwarzanym w organizmie człowieka i występuje w wielu tkankach. W badaniu Grönberg i współpracowników (34 osoby z owrzodzeniami żylnymi podudzi, 4 tygodnie leczenia miejscowego) autorzy nie stwierdzili zastrzeżeń dotyczących miejscowych ani ogólnych zdarzeń niepożądanych. W badaniu Mahlapuu i współpracowników (148 osób, 13 tygodni leczenia) co najmniej jedno zdarzenie niepożądane miało 20 z 48 osób w grupie 0,5 mg/ml, 24 z 49 w grupie 1,6 mg/ml i 20 z 51 w grupie placebo. Odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych u 11 osób (4 w grupie 0,5 mg/ml, 7 w grupie 1,6 mg/ml, 1 w grupie placebo), bez zgonów; badacze nie uznali żadnego z nich za związane z leczeniem. Za możliwie związane z preparatem uznano zakażenie rany u jednej osoby i zapalenie skóry u drugiej w grupie 0,5 mg/ml oraz obrzęk obwodowy u jednej osoby w grupie 1,6 mg/ml. Dwie osoby z grupy 1,6 mg/ml przerwały leczenie z powodu złamania kości udowej i zakrzepicy żył głębokich. Przegląd Kahlenberg i Kaplan (2013) wskazuje, że LL-37 może przyczyniać się do łuszczycy i atopowego zapalenia skóry, a jego rolę opisano także w toczniu rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów i miażdżycy. Cytowane prace nie zawierają danych o stosowaniu LL-37 w ciąży, w okresie karmienia piersią i u dzieci.
Perspektywy
Badania nad LL-37 i pochodnymi katelicydynami rozwijają się w kilku kierunkach:
Analogi o zwiększonej stabilności. Jednym z głównych ograniczeń natywnego LL-37 jest podatność na degradację przez proteazy surowicze. Badacze opracowują analogi odporne na proteazy, na przykład wersję zbudowaną z D-aminokwasów, którą Dean i współpracownicy (2011) badali w hodowlach Staphylococcus aureus.
Terapia antybiofilmowa. LL-37 hamuje tworzenie biofilmu w stężeniach znacznie niższych niż potrzebne do zabicia bakterii (Overhage i wsp., 2008). Dean i współpracownicy (2011) widzą w peptydach antybiofilmowych wzór dla nowych leków miejscowych na przewlekłe zakażenia ran.
Onkologia. Przegląd Vandamme i współpracowników wskazuje rolę katelicydyn w chorobie nowotworowej jako jeden z kierunków dalszych badań.
Przewlekłe rany. Autorzy badania z 2021 roku uznali, że korzyść w podgrupie z dużymi owrzodzeniami żylnymi wymaga osobnego badania o odpowiedniej mocy statystycznej (Mahlapuu i wsp., 2021).
Bibliografia
-
Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cellular Immunology. 2012;280(1):22-35. doi:10.1016/j.cellimm.2012.11.009
-
Overhage J, Campisano A, Bains M, Torfs EC, Rehm BHA, Hancock REW. Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Infection and Immunity. 2008;76(9):4176-4182. doi:10.1128/IAI.00318-08
-
Kahlenberg JM, Kaplan MJ. Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease. Journal of Immunology. 2013;191(10):4895-4901. doi:10.4049/jimmunol.1302005
-
Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G, et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. Journal of Investigative Dermatology. 2003;120(3):379-389. doi:10.1046/j.1523-1747.2003.12069.x
-
Tripathi S, Tecle T, Verma A, Crouch E, White M, Hartshorn KL. The human cathelicidin LL-37 inhibits influenza A viruses through a mechanism distinct from that of surfactant protein D or defensins. Journal of General Virology. 2013;94(Pt 1):40-49. doi:10.1099/vir.0.045013-0
-
Dean SN, Bishop BM, van Hoek ML. Natural and synthetic cathelicidin peptides with anti-microbial and anti-biofilm activity against Staphylococcus aureus. BMC Microbiology. 2011;11:114. doi:10.1186/1471-2180-11-114
-
Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. Journal of Clinical Investigation. 2003;111(11):1665-1672. doi:10.1172/JCI17545
-
Hancock REW, Haney EF, Gill EE. The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity. Nature Reviews Immunology. 2016;16(5):321-334. doi:10.1038/nri.2016.29
-
Dürr UHN, Sudheendra US, Ramamoorthy A. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 2006;1758(9):1408-1425. doi:10.1016/j.bbamem.2006.03.030
-
Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, Whately-Smith C, Rollman O. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair and Regeneration. 2014;22(5):613-621. doi:10.1111/wrr.12211
-
Mahlapuu M, Sidorowicz A, Mikosinski J, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: A multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair and Regeneration. 2021;29(6):938-950. doi:10.1111/wrr.12977
Najczęstsze pytania
Czy LL-37 to lek przeciwbakteryjny?
W badaniach to peptyd wytwarzany przez organizm, który w hodowlach niszczył bakterie i hamował ich biofilm. Na bakterie wolno pływające działa słabo: w badaniu na Pseudomonas aeruginosa hamował biofilm w stężeniu 0,5 µg/ml, a wzrost bakterii dopiero przy 64 µg/ml.
Czym jest biofilm i dlaczego interesuje badaczy?
Biofilm to zorganizowana społeczność bakterii osłoniętych wydzieliną, trudniejsza do zwalczenia niż pojedyncze bakterie. W hodowlach LL-37 hamował jego tworzenie u Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus. Wyniki pochodzą z badań laboratoryjnych.
Jak LL-37 działa na wirusy?
W hodowlach neutralizował kilka szczepów wirusa grypy A, głównie przez bezpośredni wpływ na wirusa, a w mikroskopie elektronowym widać było uszkodzenia jego błony. Surowica i lipoproteina HDL osłabiały ten efekt. Przegląd z 2012 roku opisuje też szersze działanie przeciwwirusowe.
Jaką rolę LL-37 pełni w gojeniu ran?
W ranach ludzkiej skóry poziom jego prekursora rośnie po uszkodzeniu, a w przewlekłych owrzodzeniach jest niski. W hodowanej skórze zablokowanie LL-37 przeciwciałami hamowało zasklepianie się rany. U królików i myszy wiązano go z tworzeniem naczyń w niedokrwionej kończynie i w ranie.
Czy LL-37 badano u ludzi?
Tak, w dwóch badaniach z placebo u osób z trudno gojącymi się owrzodzeniami żylnymi podudzi, w których roztwór LL-37 nakładano na ranę dwa razy w tygodniu. W badaniu z 34 osobami stężenie 0,5 mg/ml przyspieszało gojenie w porównaniu z placebo, a w większym, ze 148 osobami, LL-37 nie poprawił gojenia w całej grupie. Pozostałe cytowane prace to hodowle komórek, hodowana skóra człowieka, modele zwierzęce i pomiary naturalnego poziomu hCAP18 w ranach.
Co wiadomo o bezpieczeństwie LL-37?
W dwóch badaniach u osób z owrzodzeniami żylnymi podudzi LL-37 nakładany na ranę był dobrze tolerowany. W większym z nich (148 osób, 13 tygodni) odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych: 4 w grupie 0,5 mg/ml, 7 w grupie 1,6 mg/ml i 1 w grupie placebo; badacze nie uznali żadnego za związane z leczeniem. Przegląd z 2013 roku wskazuje, że własny LL-37 może przyczyniać się do łuszczycy i atopowego zapalenia skóry, a opisano jego rolę także w toczniu rumieniowatym układowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Nie ma danych o ciąży, karmieniu piersią ani o dzieciach.