HGH Fragment 176-191 — Lipolityczny peptyd z fragmentu hormonu wzrostu

Wprowadzenie

HGH Fragment 176-191, znany również jako AOD9604 (Anti-Obesity Drug candidate 9604), to syntetyczny peptyd składający się z aminokwasów 176-191 pochodzących z C-końcowego regionu ludzkiego hormonu wzrostu (hGH). Fragment ten, o masie cząsteczkowej 1815 Da, zachowuje lipolityczne właściwości pełnej cząsteczki hGH, jednocześnie eliminując jej anaboliczne działanie związane z aktywacją insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1).

Odkrycie tego fragmentu opierało się na obserwacji, że C-końcowy region hGH jest odpowiedzialny za jego działanie na metabolizm tłuszczu, podczas gdy aktywność somatogenna (wzrost) związana jest z N-końcową częścią cząsteczki. Ta selektywność czyni HGH Fragment 176-191 atrakcyjnym kandydatem na terapeutyk przeciw otyłości, pozbawiony działań niepożądanych związanych z nadmierną stymulacją wzrostu.

Ściśle rzecz biorąc, AOD9604 to sekwencja hGH 177-191 z dodatkową resztą tyrozyny na N-końcu (Tyr-hGH 177-191, YLRIVQCRSVEGSCGF), która stabilizuje cząsteczkę — stąd stosowana zamiennie nazwa „fragment 176-191" (Cox i wsp., 2015). W praktyce oba określenia odnoszą się do tego samego peptydu.

---

Kluczowe ustalenia

• Fragment 176-191 stanowi 16-aminokwasową sekwencję z C-końca ludzkiego hormonu wzrostu, odpowiedzialną selektywnie za modulację metabolizmu lipidowego
• Peptyd nie wiąże się z receptorem hormonu wzrostu i nie stymuluje proliferacji komórek w testach in vitro, co odróżnia go od pełnej cząsteczki hGH
• U otyłych szczurów Zucker 19-dniowe podawanie doustne w dawce 500 μg/kg ograniczyło przyrost masy ciała o ponad połowę względem kontroli; analogiczny efekt opisano u otyłych myszy ob/ob
• W sześciu randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 893 dorosłych profil tolerancji AOD9604 był nieodróżnialny od placebo, bez wpływu na IGF-1 i tolerancję glukozy
• Chroniczne działanie lipolityczne wymaga obecności receptorów β3-adrenergicznych, ale peptyd nie pobudza ich bezpośrednio — zwiększa natomiast ich ekspresję w tkance tłuszczowej

---

Mechanizm działania

Selektywne działanie na metabolizm tłuszczu

Punktem wyjścia dla mechanizmu HGH Fragment 176-191 jest to, czego peptyd nie robi. W przeciwieństwie do pełnej cząsteczki hGH nie konkuruje o receptor hormonu wzrostu (GHR) i nie indukuje proliferacji komórek w liniach transfekowanych tym receptorem, co wyklucza kaskadę JAK2/STAT5 i wtórną produkcję IGF-1 (Heffernan i wsp., 2001, PMID: 11673763). Efekt metaboliczny zostaje więc oddzielony od efektu somatogennego.

Sam proces lipolizy w adipocytach przebiega klasyczną drogą β-adrenergiczną:

• Stymulacja cyklazy adenylanowej prowadzi do wzrostu poziomu cAMP
• Aktywacja kinazy białkowej A (PKA)
• Fosforylacja i aktywacja lipazy wrażliwej na hormony (HSL)
• Uwolnienie kwasów tłuszczowych z triglicerydów magazynowanych w adipocytach

Wpływ na receptory β3-adrenergiczne

Heffernan i współpracownicy (2001) wykazali, że u otyłych myszy AOD9604 podnosi obniżony poziom mRNA dla receptorów β3-adrenergicznych (β3-AR) w tkance tłuszczowej do wartości porównywalnych ze zwierzętami szczupłymi (PMID: 11713213). Zwiększa więc wrażliwość tkanki na bodziec lipolityczny, zamiast pobudzać receptor bezpośrednio — autorzy tego badania wprost stwierdzają, że lipolityczne działanie zarówno hGH, jak i AOD9604 nie jest mediowane bezpośrednio przez β3-AR.

Efektem netto obserwowanym u zwierząt jest zwiększona oksydacja tłuszczu, wzrost stężenia glicerolu w osoczu (wskaźnik lipolizy) i ograniczenie lipogenezy przy niezmienionym spożyciu kalorii.

Alternatywne szlaki działania

Eksperymenty na myszach pozbawionych receptorów β3-adrenergicznych (β3-AR knockout) rozdzielają dwa poziomy działania peptydu. Przewlekłe podawanie w tym modelu nie odtworzyło ani spadku masy ciała, ani wzrostu lipolizy obserwowanych u zwierząt dzikiego typu — obecność β3-AR okazała się dla tych efektów konieczna. W eksperymencie ostrym AOD9604 zwiększał jednak wydatek energetyczny i oksydację tłuszczu również u zwierząt bez β3-AR, co wskazuje na istnienie dodatkowej, niezależnej od tego receptora składowej działania.

Potencjalne alternatywne cele obejmują:

• Bezpośrednią modulację enzymów lipolitycznych
• Wpływ na mitochondrialną bioenergetykę
• Interakcję z innymi receptorami adrenergicznymi (β1, β2)

Ta część mechanizmu pozostaje niedookreślona i jest przedmiotem dalszych prac.

---

Przegląd badań

Badania przedkliniczne

Pierwsze systematyczne dane metaboliczne pochodzą z pracy Ng i współpracowników (2000) na otyłych szczurach Zucker. Doustne podawanie AOD9604 w dawce 500 μg/kg masy ciała przez 19 dni ograniczyło przyrost masy ciała o ponad połowę względem kontroli (15,8 ± 0,6 g wobec 35,6 ± 0,8 g), przy zwiększonej aktywności lipolitycznej tkanki tłuszczowej. W przeciwieństwie do przewlekłego podawania pełnego hGH, terapia AOD9604 nie pogarszała wrażliwości na insulinę w teście klamry euglikemicznej.

Dwie prace Heffernana i współpracowników (2001) przeniosły ten model na otyłe myszy ob/ob leczone przez 14 dni. U zwierząt tych odnotowano:

• Istotne ograniczenie przyrostu masy ciała i zawartości tkanki tłuszczowej
• Zwiększoną oksydację tłuszczu i wyższe stężenie glicerolu w osoczu
• Podniesienie obniżonej ekspresji β3-AR w tkance tłuszczowej do poziomu zwierząt szczupłych
• Brak hiperglikemii i brak upośledzenia wydzielania insuliny — w odróżnieniu od pełnego hGH podanego w tym samym modelu

Badania toksykologiczne i farmakokinetyczne podsumowali Moré i Kenley (2014): AOD9604 nie wykazał aktywności genotoksycznej w teście Amesa, teście aberracji chromosomowych w komórkach CHO ani w teście mikrojądrowym, a przewlekłe podawanie doustne szczurom (6 miesięcy) i małpom cynomolgus (9 miesięcy) nie ujawniło istotnych sygnałów toksyczności. Badania dystrybucji u szczurów wykazały zbliżony rozkład narządowy po podaniu dożylnym i doustnym, przy szybkiej kinetyce degradacji peptydu.

Osobny nurt badań dotyczy podania dostawowego: u królików z kolagenazowym modelem choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego iniekcje AOD9604 poprawiały parametry regeneracji chrząstki, a efekt był silniejszy w skojarzeniu z kwasem hialuronowym (Kwon i Park, 2015). Są to wyniki zwierzęce, bez odpowiednika w badaniach klinicznych.

Badania kliniczne u ludzi

AOD9604 przeszedł pełny program badań u ludzi, prowadzony w Australii przez Metabolic Pharmaceuticals. W latach 2001-2006 wykonano sześć randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo z udziałem łącznie 893 dorosłych — poza pierwszym badaniem byli to uczestnicy z otyłością kliniczną. Zbiorcze podsumowanie tego programu opublikowali Stier i współpracownicy (2013); autorzy byli związani ze sponsorem badań.

Program obejmował:

• Faza I — dożylnie, dawki pojedyncze 25-400 μg/kg, 15 zdrowych ochotników (BMI 24-30 kg/m²)
• Faza IIa — dożylnie, dawki pojedyncze 25, 50 i 100 μg/kg, 23 mężczyzn z otyłością
• Faza IIa — doustnie, dawki pojedyncze 9, 27 i 54 mg, 17 mężczyzn z otyłością
• Faza IIa — doustnie przez 7 dni, 9, 27 lub 54 mg/dobę, 36 mężczyzn z otyłością
• Faza IIb — doustnie przez 12 tygodni, 1, 5, 10, 20 lub 30 mg/dobę, 300 osób z otyłością
• Faza IIb — doustnie przez 24 tygodnie, 0,25, 0,5 lub 1 mg/dobę, 502 randomizowanych uczestników

Najdłuższe, 24-tygodniowe badanie nie wykazało istotnej przewagi AOD9604 nad placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym redukcji masy ciała. Wyniki skuteczności całego programu znane są jednak wyłącznie z komunikatu sponsora dla giełdy australijskiej (ASX, 2007) — pełnych danych efektywnościowych nie opublikowano w recenzowanym piśmiennictwie. Z tego powodu nie da się rzetelnie podać liczbowych wyników redukcji masy ciała w poszczególnych grupach dawkowania i wszelkie krążące w sieci konkretne wartości należy traktować z rezerwą.

Recenzowane opracowanie z 2026 roku klasyfikuje AOD9604 jako substancję z dostępnymi krótkoterminowymi danymi u ludzi, ale o ograniczonej interpretowalności sygnału skuteczności, i wprost odnotowuje sponsorskie pochodzenie wniosków o braku efektu w otyłości (Dominikowski i wsp., 2026).

Ograniczenia metodologiczne

Interpretując dostępne dane, warto mieć na uwadze:

• Badania długoterminowe prowadzono z podaniem doustnym (do 24 tygodni), a nie pozajelitowym — biodostępność obu dróg jest różna
• Punkty końcowe dotyczyły masy ciała, nie składu ciała ani rozmieszczenia tkanki tłuszczowej
• Populacje badane były jednorodnie otyłe (BMI ≥ 30, w części badań ≥ 35 kg/m²), bez stratyfikacji według cech metabolicznych
• Nie prowadzono analiz podgrup pozwalających zidentyfikować osoby lepiej odpowiadające na terapię

---

Dawkowanie i protokoły stosowania

Dawkowanie badawcze

W badaniach klinicznych AOD9604 podawano dożylnie (25-400 μg/kg jednorazowo) albo doustnie (0,25-54 mg na dobę). Protokół przyjęty w praktyce badawczej opiera się natomiast na drodze podskórnej i nie wywodzi się z opublikowanych schematów badań klinicznych — poniższe wartości odzwierciedlają praktykę, nie dawkowanie potwierdzone w publikacjach:

• Dawka standardowa: 250-500 μg dziennie podskórnie
• Czas podania: Rano na czczo lub 1-2 godziny przed treningiem cardio
• Częstotliwość: Raz dziennie, 5-6 dni w tygodniu
• Długość cyklu: 8-12 tygodni z 4-tygodniową przerwą

Optymalizacja protokołu

Teoretyczne podstawy dla optymalizacji dawkowania opierają się na:

• Timing: Podanie w okresie obniżonych poziomów endogennego GH (rano po nocnym poście)
• Synergizm: Kombinacja z umiarkowanym cardio wykorzystuje zwiększoną mobilizację FFA
• Cykliczność: Przerwy mogą zapobiegać down-regulacji receptorów β3-adrenergicznych

Monitorowanie odpowiedzi

Skuteczność terapii można oceniać poprzez:

• Pomiary składu ciała (DEXA, bioimpedancja)
• Obwody ciała (szczególnie talia)
• Subiektywną ocenę "suchości" i definicji mięśni
• Monitoring parametrów metabolicznych (jeśli dostępny)

---

Profil bezpieczeństwa

Dane kliniczne

W odróżnieniu od skuteczności, dane dotyczące bezpieczeństwa AOD9604 u ludzi zostały opublikowane. Stier i współpracownicy (2013) zebrali wyniki wszystkich sześciu randomizowanych badań kontrolowanych placebo — 893 uczestników, dawki dożylne 25-400 μg/kg i doustne od 0,25 do 54 mg na dobę, najdłuższe leczenie 24 tygodnie. Wniosek autorów: profil tolerancji peptydu był nieodróżnialny od placebo. W żadnym z badań nie wystąpiło przerwanie leczenia ani ciężkie zdarzenie niepożądane, które badacz uznałby za związane z podaniem AOD9604.

Najczęściej raportowane dolegliwości to bóle głowy oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, wzdęcia), zgłaszane z podobną częstością w grupach aktywnych i placebo. W badaniu 24-tygodniowym odsetek uczestników z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym wyniósł 83,2% w grupie placebo i 75,6% w grupie otrzymującej 0,25 mg — czyli najwięcej zgłoszeń pochodziło z grupy kontrolnej. Wyraźniejszy wzrost dolegliwości żołądkowo-jelitowych pojawiał się dopiero przy najwyższej badanej dawce doustnej (54 mg), wielokrotnie przekraczającej dawki stosowane w praktyce.

Parametry monitorowane ze szczególną uwagą, ze względu na pochodzenie peptydu od hormonu wzrostu:

• IGF-1 — brak istotnych zmian w żadnej z grup po 12 i 24 tygodniach leczenia
• Gospodarka węglowodanowa — doustne testy tolerancji glukozy bez istotnych różnic względem placebo
• Immunogenność — u żadnego z badanych nie wykryto przeciwciał anty-AOD9604
• Parametry laboratoryjne, ciśnienie tętnicze, tętno i EKG — bez klinicznie istotnych zmian w całym programie

Krążące w sieci konkretne odsetki działań niepożądanych po podaniu podskórnym (odczyny w miejscu wstrzyknięcia, nudności) nie mają pokrycia w tym materiale — badania kliniczne prowadzono drogą dożylną i doustną, a pojedyncze odczyny miejscowe opisano jedynie w badaniu fazy I.

Teoretyczne ryzyka

Dane kliniczne obejmują maksymalnie pół roku podawania, więc pewne kwestie pozostają otwarte na poziomie rozważań mechanistycznych:

• Desensytyzacja receptorów: przewlekłe zwiększanie sygnalizacji β3-adrenergicznej może teoretycznie prowadzić do down-regulacji receptorów
• Układ sercowo-naczyniowy: w opublikowanym programie badań nie stwierdzono zmian ciśnienia tętniczego, tętna ani zapisu EKG, jednak dane dotyczą podania doustnego i dożylnego
• Interakcje z lekami: potencjalne interakcje z β-blokerami i lekami sympatykomimetycznymi nie były przedmiotem osobnych badań

Przeciwwskazania

Na podstawie mechanizmu działania, potencjalne przeciwwskazania mogą obejmować:

• Nadczynność tarczycy
• Niestabilna choroba wieńcowa
• Zaburzenia rytmu serca
• Ciąża i karmienie piersią

---

Perspektywy kliniczne

Potencjał terapeutyczny

Mimo niespełnienia oczekiwań w badaniach klinicznych, HGH Fragment 176-191 zachowuje potencjał jako adjuvant w terapii otyłości, szczególnie w kontekście:

• Personalizowanej medycyny: Identyfikacja pacjentów z wysoką ekspresją β3-AR
• Terapii kombinowanych: Połączenie z agonistami GLP-1 lub inhibitorami wychwytu serotoniny
• Specyficznych populacji: Pacjenci z zaburzeniami lipolizy lub otyłością centralną

Kierunki badawcze

Przyszłe badania powinny skupić się na:

1. Biomarkery odpowiedzi: Identyfikacja genotypów i fenotypów predysponujących do odpowiedzi na terapię
2. Optymalizacja dawkowania: Badania różnych schematów dawkowania i kombinacji z innymi interwencjami
3. Długoterminowe bezpieczeństwo: Rozszerzone badania bezpieczeństwa u różnych populacji
4. Mechanistyczne badania: Dalsze wyjaśnienie alternatywnych szlaków działania niezależnych od β3-AR

Ograniczenia translacyjne

Podstawowe wyzwania w translacji wyników przedklinicznych na zastosowanie kliniczne obejmują:

• Zależność od modelu: efekt przewlekły u gryzoni wymagał obecności receptorów β3-AR, których rola w ludzkiej tkance tłuszczowej jest inna niż u szczupłych i otyłych szczepów laboratoryjnych
• Droga podania: badania zwierzęce prowadzono głównie pozajelitowo i doustnie w wysokich dawkach, długoterminowe badania u ludzi wyłącznie doustnie
• Kompleksowość otyłości: otyłość u ludzi jest wieloczynnikowa, podczas gdy modele zwierzęce upraszczają etiologię do jednego defektu genetycznego (ob/ob, Zucker)

---

Bibliografia

1. Ng, F. M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W. J., & Gianello, R. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Hormone Research, 53(6), 274-278. DOI: 10.1159/000053183 (PMID: 11146367)

2. Heffernan, M. A., Thorburn, A. W., Fam, B., Summers, R., Conway-Campbell, B., Waters, M. J., & Ng, F. M. (2001). Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 25(10), 1442-1449. DOI: 10.1038/sj.ijo.0801740 (PMID: 11673763)

3. Heffernan, M., Summers, R. J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W. J., & Ng, F. M. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology, 142(12), 5182-5189. DOI: 10.1210/endo.142.12.8522 (PMID: 11713213)

4. Wilding, J. (2004). AOD-9604 Metabolic. Current Opinion in Investigational Drugs, 5(4), 436-440. PMID: 15134286

5. Stier, H., Vos, E., & Kenley, D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), 7-15. DOI: 10.4021/jem157w

6. Moré, M. I., & Kenley, D. (2014). Safety and metabolism of AOD9604, a novel nutraceutical ingredient for improved metabolic health. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4(3), 64-77. DOI: 10.14740/jem213w

7. Cox, H. D., Smeal, S. J., Hughes, C. M., Cox, J. E., & Eichner, D. (2015). Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Testing and Analysis, 7(1), 31-38. DOI: 10.1002/dta.1715 (PMID: 25208511)

8. Kwon, D. R., & Park, G. Y. (2015). Effect of intra-articular injection of AOD9604 with or without hyaluronic acid in rabbit osteoarthritis model. Annals of Clinical and Laboratory Science, 45(4), 426-432. PMID: 26275694

9. Dominikowski, A., Rękoś, Z., Olejarz, M., Szczepanek-Parulska, E., Domin, R., & Ruchała, M. (2026). The emerging landscape of performance-enhancing peptides modulating GH-IGF1 axis: bridging the gap between clinical evidence and patient self-administration. Frontiers in Endocrinology, 17, 1822475. DOI: 10.3389/fendo.2026.1822475 (PMID: 42395176)

10. Metabolic Pharmaceuticals Limited. (2007). Metabolic's obesity drug — phase 2B clinical trial results [komunikat giełdowy ASX]. Australian Securities Exchange, Melbourne.